抗血管生成药物在肺癌脑转移治疗中心脑血管不良事件分析

张雨晴，宋文广

（1.华北理工大学附属唐山市工人医院肿瘤内一科，河北 唐山，063000；2.唐山市工人医院肿瘤内一科，河北 唐山，063000）

0 引言

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对全人类的健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一[1]。肺癌易发生复发、转移，而发生脑转移患者的生存期较其他部位转移患者的生存期明显缩短。据报道，肺癌出现脑转移的患者的存活时间仅有 1.5-9 个月[25]。脑转移治疗常用方法是放疗、手术治疗及支持治疗，但即便经过积极治疗，预后依旧较差[2,3]。因此如何进一步的提高NSCLC患者脑转移生存时间和生存质量成为了抗肿瘤治疗的新的研究方向。新生血管的形成是脑转移瘤生长的重要步骤之一[4,5]。在全身化疗中加用抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗早已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的标准。最近的数据表明，贝伐单抗对非小细胞肺癌脑转移患者是有效的[6-8]。内皮抑素( endostatin，ES) 是我国自主研发的一种抗血管生成药物[9]，不仅能够改善肿瘤的乏氧环境，还能通多抑制 VEGR和 VEGF-2 通路从而减轻脑转移瘤瘤周围的水肿。安罗替尼一种新型的小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂，主要通过抑制多个受体，从而抑制肿瘤的血管生成及肿瘤细胞的增殖[10]。但随着其在临床广泛应用，抗血管生成药物不良反应报道也日渐增多，主要包括高血压、出血、蛋白尿。但是抗血管生成药物治疗肺癌脑转移患者的脑血管不良事件并不明确。本文回顾性分析肺癌脑转移患者接受三种不同抗血管生成药物治疗后的心脑血管不良事件观察。

1 材料与方法

1.1 资料

收集唐山市工人医院2012年9月至2020年9月收治的182例肺癌脑转移患者，均经病理组织学或细胞学检查确诊。其中接受抗血管生成药物治疗组80例和未接受抗血管生成药物治疗组102例。

（1）病例纳入标准：

病例均经过组织学或细胞学确诊的肺癌患者并有脑部转移，包括首次治疗及治疗后复发的患者，中枢神经系统转移均通过头增强MRI确诊；

确诊脑转移使用药物后的预期寿命≥12周；脑转移后使用药物治疗超过6周（21天为一个治疗周期）；

各器官功能符合以下标准：中性粒细胞计数绝对值 (ANC)≥ 1500/μL；血小板≥ 80000/μL，血红蛋白≥ 80g/L；AST、ALT≤2.5倍正常值上限(ULN)，肝转移患者时≤5×ULN；血清总胆红素≤1.5ULN；肌酐清除率＞60mL/min。

（2）病例排除标准：

肾功能不全：肌酐清除率＜60mL/min；

病史或检查结果表明存在遗传性出血倾向或凝血障碍；

尿试纸结果蛋白尿应＜2+，基线时测得尿试纸结果蛋白尿＞2+的患者应进行24h尿液收集测量，并且必须证实蛋白/24小时＜1g时方能入选；

未控制的高血压(收缩压＞150mmHg和/或舒张压＞100mmHg)或具有临床意义(例如活动性)的心血管疾病(入组前6个月)、心肌梗死(入组前6个月)，不稳定心绞痛，NYHA分级为Ⅱ级或以上的充血性心力衰竭，或严重心律失常不能用药物控制或对试验治疗有潜在影响；

伴有严重的内科疾患者，如心功能异常或者有相关既往史如心肌梗死或者严重的心律失常病史者；

使用抗凝药物和抗血小板药物的患者。

加快渝黔区域合作，推动边界经济走廊建设，要强化顶层设计，加快两地各种资源流动共享，增强两地经济发展粘合度，因地制宜，因势利导，科学指导。

（3）剔除标准：

未规律用药者；

患者治疗信息缺失。

本研究得到了唐山市工人医院伦理委员会的批准。

1.2 统计分析方法

统计患者年龄、性别、既往史、转移部位、驱动基因类型、肺癌类型、脑转移前的抗血管治疗史、抗血管生成药物剂量、联合治疗方案、心脑血管不良事件发生率和严重程度等。

根据NCI-CTCAE version 4.0 版进行评价分级，分为 0 ～Ⅳ级，0 级为无不良事件发生，Ⅰ级为轻度不良事件，Ⅱ级为中度不良事件，Ⅲ级为重度不良事件，Ⅳ级为威胁生命或丧失功能的不良事件。

1.3 统计学处理方法

采用 SPSS 17.0 软件进行数据处理，一般资料用频率描述，对所有不良事件使用χ2检验，对影响因素使用one-way ANOVA,检验水准为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

自2012年9月至2020年9月，回顾唐山工人医院治疗的182例肺癌脑转移患者。纳入患者大于65岁（31.3%），小于65岁（68.7%）。患者男性（58.2%），女性（41.8%）ECOG PS为0-2（94.0%）。基线检查时，30.2%有高血压病史、9.3%有糖尿病病史、13.7%有其他既往史。在基线检查时除了有脑转移之外还有24.2%骨转移、17.0%肝转移、6.0%其它部位转移。肺腺癌（56.0%），肺鳞癌（9.3%），小细胞肺癌（34.6%）。有19.2%的患者有EGFR基因突变阳性，2.7%患者ALK基因突变阳性。脑转移发生前有86.3%的患者未接受过抗血管生成治疗，38.5%接受过抗血管治疗。各组患者基本特征见表1。

表1 基线检查时患者和疾病特征[n(%)]

2.2 抗血管生成药物剂量和联合治疗方案

联合治疗方案主要是：化疗方案主要是AP（培美曲赛+铂类）、GP（吉西他滨+铂类）、TP（白蛋白紫杉醇+铂类）、DP（多西他赛+铂类），EP（依托泊苷+铂类），IP（伊立替康+铂类）各化疗药物剂量根据药品说明按人体表面面积计算，化疗给药时间依据NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南和患者耐受状况制定，每21天为一个周期，至少使用两个周期，对于稳定有效患者继续使用此方案。靶向治疗主要是：吉非替尼250mg口服1次/日、厄洛替尼150mg1次/日、克唑替尼250mg 2次/日、奥西替尼80mg 1次/日。直到疾病进展或患者无法耐受。

80例接受抗血管生成药物治疗组一线治疗23例，二线治疗15例，三线治疗22例，后线治疗20例。102例未接受抗血管生成治疗组一线治疗21例，二线治疗20例，三线治疗33例，后线治疗28例。

表2 脑转移后的联合治疗方案

2.3 不良事件发生情况

2.3.1 两组出现的不良事件

接受抗血管生成药物治疗组脑血管不良事件发生36例（45.0%）高血压，其中3/4级3例，不良事件发生确定与使用药物同时发生，研究者认为该事件的进展和抗血管生成药物有关，降压治疗后，不良事件症状消失；脑出血6例（7.5%）、短暂性脑缺血1例、脑梗死1例、脑血管意外3例，10例患者对症处理后未留下后遗症，1例与治疗无关的癫痫，导致死亡；心律失常13例（16.3%），其中安罗替尼组8例、心绞痛1例。未接受抗血管生成治疗组所有级别发生高血压27例（26.4%），心律失常3例（2.9%）。低级别高血压、脑出血、脑血管意外和心律失常组不良事件（P＜0.05），差异有统计学意义。见表3。

接受抗血生成药物治疗组常见不良事件构成比较高的是骨髓抑制：恩度组＞贝伐珠单抗组＞安罗替尼组，乏力：贝伐珠单抗组＞安罗替尼组＞恩度组，胃肠道反应：贝伐珠单抗组＞安罗替尼组＞恩度组。未接受抗血管生成治疗组主要不良事件是骨髓抑制、乏力（24.5%）、胃肠道反应（25.5%）。接受抗血管生成药物治疗组在出血和蛋白尿上与未接受抗血管生成治疗组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 肺癌脑转移接受治疗后出现的不良反应

2.3.2 心脑血管不良事件影响因素的探索

本研究中接受抗血管生成药物组出现高血压36例(13.0%)。在研究的182例病例中，患有基础疾病高血压的有26例，其中在有基础高血压情况下出现高血压不良反应的有18例。患者既往有无高血压病史与应用抗血管生成药物出现高血压事件的差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 应用抗血管生成治疗药物与高血压事件的相关性

抗血管生成治疗组有46例患者出现61起心脑血管不良事件，三种不同抗血管生成治疗药物之间差异无统计学意义（P=0.615,P＞0.05), 几种联合化学治疗的方案之间也差异无统计学意义（P=0.832,P＞0.05)，但是 GP（66.7%）和IP（60%）组跟其它三组相比发生率较高。抗血管生成药物组有54例患者接受过放射治疗组，未增加心脑血管不良事件发生率（P=0.651，P＞0.05）。见表5。

表5 心脑血管不良事件影响因素的探索

3 讨论

肺癌脑转移发病率高且预后较差，目前已经成为治疗中一个棘手的问题。随着对血管内皮生长因子作用的逐渐认识，干预新生血管形成的靶向治疗随之涌现。贝伐珠单抗是一种重组的人类单克隆IgG抗体，诱导现有血管的退化，抑制肿瘤生长[2]。瘤周水肿的形成机制是由于VEGF过表达，贝伐珠单抗可以通过与VEGF结合，降低血管通透性控制脑水肿症状。恩度是我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素，是一种具有多靶点的小分子蛋白[11]，能抑制肿瘤血管内皮细胞增殖、促进血管内皮细胞凋亡从而抑制新生血管生成和肿瘤生长[8]。安罗替尼在全国多中心ALTER-0303研究中证实在肺癌脑转移患者中PFS和OS双重获益[12]。

本研究总结了2012年至2020年9月唐山工人医院182例肺癌脑转移患者接受治疗后出现心脑血管不良事件的情况，结果表明使用抗血管生成药物后出现的心脑血管不良事件的发生率增加，尤其是高血压、脑出血、脑血管意外和心律失常的Ⅰ级、Ⅱ级不良事件（P＜0.05）。其它不良事件有如乏力、骨髓抑制、出血、蛋白尿等，与以往结果相似。

本研究中接受抗血管生成治疗组36例高血压，低级别高血压不良事件（91.7%），降压治疗后症状缓解。未接受抗血管生成治疗组24例，两组相比有统计学意义（P＜0.05）。其中接受抗血管生成治疗组中的贝伐珠单抗组16例、恩度组7例、安罗替尼组13例，三组差异无统计学意义（P=0.989,P＞0.05）。既往有高血压病史的再接受抗血管生成治疗后出现高血压病的发生率增加（P=0.03,P＜0.05）。目前我们了解到抗血管生成药物相关的高血压机制可能是[13,14]抑制VEGF效应可能导致内皮细胞更新能力下降和凋亡增加[15]。同时它干扰内皮细胞产生血管舒张剂如一氧化氮和前列环素，导致血管收缩。此外，高血压可能与血管稀疏、小动脉和毛细血管数量的功能性减少导致外周血管阻力增加有关[16-17]。严重的高血压并发症可能包括高血压脑病、中枢神经系统出血、可逆性后部白质脑病和充血性心力衰竭。之前脑转移前应用过抗血管药物可能产生叠加的不利条件, 可能是缺氧, 增加高血压不良事件的发生率[18]。因此，需要临床医生和和患者都应认识高血压的风险，并及时、适当地监测和治疗。

表3中显示贝伐珠单抗组中有3例脑出血，恩度组1例，安罗替尼2例, 贝伐珠单抗组发生率较高。有研究表明贝伐珠单抗抑制VEGF，减少了内皮细胞的再生能力和导致内皮缺陷，内皮细胞暴露在质膜腔促凝血的磷质或基础矩阵, 导致血栓形成和出血。有学者提出关于脑转移患者使用贝伐珠单抗的安全性问题[19]。但据我们所知，在PASSPORT和ATLAS研究中[20]未发现2级以上出血。有一项对抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌脑转移患者的中枢神经系统出血风险进行了一项循证综述，其结论是抗血管生成药物治疗不会显著增加中枢神经系统出血的风险[21]。抗血管生成药物可能阻碍增加促炎基因的表达。此外, 这些可能会加速原位血栓形成和影响解释的动脉和静脉的不良事件发生率越高, 包括心脏和脑缺血。在E4599和AVAiL中[22,23]，提出的贝伐单抗与常见的、可控制性的不良事件，如高血压、蛋白尿、乏力等不良事件在本研究中有观察到。

放射治疗为目前治疗肺癌脑转移的主要治疗手段, 但是对于颅内肿瘤复发的疗效不令人满意。马红莲等[24]报道抗血管生成药联合放疗能提高疗效。本研究中抗血管生成药物组接受过头部放疗后的心脑血管不良事件差异无统计学意义（P＜0.05）。恩度组6例出现低级别不良事件，比其它两种药物发生率较低。可能是因恩度属于内源性抗血管新成药物，成人体内一般没有新生血管，而其它两种抗血管生成药物都是同时抑制肿瘤血管和正常组织血管造血系统，具体机制有待进一步的研究。

本研究中，未接受抗血管生成治疗组使用EGFR抑制剂21例、ALK抑制剂3例；接受抗血管生成治疗组EGFR抑制剂3例、ALK抑制剂1例，考虑数量差异较大，未进行疗效分析，待下一步进行研究。

综述所述，肺癌患者脑转移后使用抗血管生成药物出现低级别高血压、脑出血、心律失常脑血管不良事件增加，不良反应发生率较高但仍处于可控范围内可耐受，适合临床进一步实践。贝伐珠单抗、恩度和安罗替尼三种抗血管生成药物之间对于心脑血管不良事件差异无统计学意义。基线前有高血压会增加接受抗血管生成治疗后高血压发生率增加。在肺癌脑转移联合GP和IP方案时要密切关注心脑血管不良事件的发生。乏力、骨髓抑制、胃肠道不良、蛋白尿和出血等不良事件在本研究中也有观察到。在临床应用中，医生要平衡其抗肿瘤的疗效和不良事件风险，做好监测和预防，尽可能减少不良事件发生，以提高患者生存时间和生存质量。