二线吉非替尼对不同表皮生长因子受体突变点位晚期非小细胞肺癌患者疗效及生存情况的影响
2021-09-15蔡宏凤徐宏斌
蔡宏凤，徐宏斌
西安交通大学第一附属医院（东院）重症医学科，西安 710089
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌（lung cancer，LC）中的一种常见类型，约占其80%，且预后较差。据统计，NSCLC 患者5 年生存率不足15%，约1/3 患者就医过程中发现疾病已进展至晚期或因肿瘤远期转移错失手术时机。靶向治疗是治疗晚期肿瘤患者的有效方法，NSCLC 的理想靶点为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），吉非替尼是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），临床主要用于二线靶向治疗NSCLC。尽管EGFR
存在基因突变的情况，但仍有研究使用吉非替尼治疗EGFR
基因突变的NSCLC 患者，EGFR
基因突变多为EGFR19
外显子缺失和EGFR21
外显子缺失。本研究旨在分析二线吉非替尼对不同EGFR
突变点位晚期NSCLC疗效及生存情况的影响，现将结果报道如下。1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017 年11 月至2019 年12 月于西安交通大学第一附属医院（东院）接受二线吉非替尼治疗的晚期NSCLC 患者。纳入标准：经病理组织学确诊为晚期NSCLC；EGFR
突变点位均经基因检测验证；生存时间≥3个月；认知能力良好。排除标准：合并心肝肾等实质器官严重功能障碍；合并严重精神系统疾病；近期遭受重大心理刺激；临床资料不全。依据纳入和排除标准，本研究共纳入72例晚期NSCLC 患者，按照EGFR
突变点位不同分为观察组（n
=35，EGFR19
外显子缺失）和对照组（n
=37，EGFR21
外显子缺失）。对照组患者中男16 例，女21例；年龄44～60 岁，平均（47.41±4.62）岁；体重指数（body mass index，BMI）20.00～25.31 kg/m，平 均（22.60±2.22）kg/m；有吸烟史15例；有饮酒史13例；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分0～2 分，平均（1.21±0.39）分；肺腺癌26 例，肺鳞状细胞癌11 例；TNM 分期：ⅢB 期21 例，Ⅳ期16例。观察组患者中男15例，女20例；年龄45～60岁，平均（48.60±4.80）岁；BMI 为20.00～25.38 kg/m，平均（22.50±2.11）kg/m；有吸烟史12 例；有饮酒史14例；KPS 评分0～2 分，平均（1.22±0.32）分；肺腺癌24例，肺鳞状细胞癌11 例；TNM 分期：ⅢB 期20 例，Ⅳ期15 例。两组患者的性别、年龄、BMI 等比较，差异均无统计学意义（P
﹥0.05），具有可比性。1.2 治疗方法
所有NSCLC 患者均采用标准化疗方案，即第1、8 天使用长春瑞滨25 mg/m，第1 天静脉滴注顺铂80 mg/m，同时给予水化、利尿及止吐对症治疗，21 天为1 个疗程，共治疗2 个疗程。同期给予吉非替尼，口服，每天250 mg，连续服用3 个月。
1.3 观察指标
1.3.1 临床疗效 采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1
评价患者服药3 个月后的疗效：完全缓解（complete response，CR），靶病灶完全消失，至少持续4周；部分缓解（partial response，PR），靶病灶最大径之和缩小≥30%，至少持续4 周；疾病进展（progressive disease，PD），靶病灶最大径之和增加≥20%，或出现新病灶；疾病稳定（stable disease，SD），介于PR 和PD 之间。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。
1.3.2 不良反应 参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）抗肿瘤药物不良反应评价标准评价患者服药3 个月后的不良反应。
1.3.3 生存情况 随访至患者死亡或本研究截止日期2021 年3 月，记录两组患者无进展生存期（progression free survival，PFS）与总生存期（overall survival，OS）。
1.4 统计学方法
2 结果
2.1 临床疗效的比较
观察组患者的DCR、ORR 分别为62.86%（22/35）、60.00%（21/35），均高于对照组37.84%（14/37）、35.14%（13/37），差异均有统计学意义（χ
=4.504、4.462，P
=0.034、0.035）。（表1）
表1 两组患者的临床疗效
2.2 不良反应发生情况的比较
两组患者治疗期间均发生不良反应，两组患者贫血、粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、转氨酶升高、口腔溃疡、腹泻、皮疹及其他不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P
﹥0.05）。（表2）
表2 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]
2.3 生存情况的比较
两组患者均接受随访，随访时间为4～40 个月，观察组患者的中位PFS 为28.00 个月（95%CI：17.60～38.40），优于对照组的13.00 个月（95%CI：8.25～17.75），差 异 有 统 计 学 意 义（χ
=4.033，P
=0.045）。观察组患者的中位OS为28.00个月（95%CI：20.55～35.45），优于对照组的15.00 个月（95%CI：10.23～19.77），差异有统计学意义（χ
=4.419，P
=0.036）。（图1、图2）
图1 观察组（n=35）和对照组（n=37）患者的PFS曲线
图2 观察组（n=35）和对照组（n=37）患者的OS曲线
3 讨论
EGFR-TKI 作为一种小分子药物，通过与机体的腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）竞争细胞膜的EGFR 酪氨酸区域，防止机体内的酪氨酸磷酸化，有效地阻止肿瘤形成、增殖等一系列相关信号通路反应，从而达到有效抑制肿瘤细胞增殖的作用。EGFR
基因突变主要发生于外显子18～21 号，其中最常见的EGFR
外显子缺失位于19号和21 号，因此EGFR-TKI 二线治疗是19 号外显子缺失与21 号外显子缺失最敏感的部位。国内晚期NSCLC 患者中，EGFR
突变率达到1/3，而腺癌患者突变率高达1/2，不吸烟腺癌患者突变率高达2/3，由此可见EGFR
基因突变的治疗对于NSCLC 患者尤为重要。本研究中，观察组为EGFR19
外显子缺失患者，其DCR、ORR 分别为62.86%和60.00%，对照组为EGFR21
外显子缺失患者，其DCR、ORR 分别为37.84%和35.14%，观察组患者DCR、ORR 均高于对照组（P
﹤0.05），提示与EGFR21
外显子缺失患者相比，EGFR-TKI二线治疗EGFR19
外显子缺失具有更好的敏感性，疗效确切，与文献报道一致。本研究中，观察组患者经二线吉非替尼治疗后的PFS和OS 均优于对照组，可见，相对于基因突变状态为21 号外显子缺失的患者，基因突变状态为19 号外显子缺失患者PFS 和OS 更优，效果更佳，与国外学者研究结果一致。Buder 等在动物研究中发现，吉非替尼可以有效抑制EGFR 磷酸化，EGFR
基因突变为19 号外显子缺失的细胞株抑制效果明显强于21 号外显子缺失，且19 号外显子缺失的细胞株中存在更多细胞表现为G期阻滞，可能原因在于19 号外显子缺失的细胞相对于21 号外显子缺失的细胞对TKI 反应更好。另有研究也指出，EGFR19
外显子缺失患者相对于EGFR21
外显子缺失患者具有更长的生存期，与本研究结果一致。综上所述，二线吉非替尼治疗晚期NSCLC 的疗效显著，但相对于EGFR21
外显子缺失，EGFR19
外显子缺失治疗表现出更高的敏感性，OS、PFS 更优，因此，EGFR
突变有助于预测吉非替尼治疗晚期NSCLC 的疗效和生存情况。