来氟米特治疗红皮病型银屑病疗效探讨及对外周血TNF-α及IL-17的影响

郝勇 赵一彧 刘丽霞 杨美丽 王红 吉木斯 韩慧 石继海

红皮病型银屑病（erythrodermic psoriasis，EP）是银屑病较严重的一种类型，临床少见，多由寻常型银屑病或脓疱型银屑病发展演变而来。本病一般起病急，容易引起蛋白丢失及体温异常，严重者可危及患者生命。然而，EP的发病机制目前尚不清楚，治疗上更是有诸多难点。近来研究表明其发病可能与T细胞及TNF-α等细胞因子相关[1]。来氟米特（leflunomide）是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，近年来研究表明其具有独特的抗炎、免疫抑制作用[2]。笔者选用来氟米特治疗红皮病型银屑病，对临床疗效进行观察分析，进一步探讨EP的治疗经验及相关细胞因子的可能作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2018年12月我院皮肤科确诊的轻型EP住院患者25例，其中男性16例，女性9例；年龄34～63岁，平均（45.16±5.27）岁；病程3天～2个月，平均（5.07±3.14）天；随机分为两组，即对照组、试验组。对照组12例，其中男性7例，女性5例；平均（46.12±4.31）岁；平均病程（4.76±2.86）天，试验组13例，其中男性9例，女性4例；平均（44.56±4.24）岁；平均病程（5.82±2.19）天。两组患者的一般资料（年龄、性别及病程）对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者均符合如下入选、排除标准。入选标准：（1）临床表现符合皮肤弥漫性红斑，伴不同程度的脱屑，皮损面积大于90%体表面积。（2）既往有明确的银屑病病史或有银屑病的典型皮损。（3）皮肤组织病理检查符合红皮病型银屑病。所有患者均满足标准（1），同时满足（2）（3）任意一条。同时，我们定义：下述三条指标中小于2条者为轻度EP患者。三条指标分别为：（1）病程中出现口腔温度大于等于37.3℃；（2）50%以上皮损肿胀渗出；（3）浅表淋巴结肿大。排除标准：对复方甘草酸苷、来氟米特及阿维A胶囊过敏者；不符合上述诊断标准者；合并心脑血管、肿瘤、结核病、肝肾、造血系统严重疾病及精神疾病；有化脓性疾病、皮肤破损者；妊娠期、哺乳期、经期妇女；其他不能坚持配合治疗者。治疗前血、尿常规，肝、肾功能检查均正常。

1.2 方法

25例轻型EP患者随机分为两组，即对照组、试验组，对照组给予复方甘草酸苷注射液（进口药品注册证号：H20181051，生产企业：日本米诺发源制药株式会社，20 mL/支，每次40～60 mL，每天1次）静滴联合阿维A胶囊（国药准字：H20010126，生产企业：重庆华邦制药有限公司，10 mg/粒，（0.5～1） mg/（kg·d），一般10 mg，每日3次）口服，试验组给予复方甘草酸联合注射液静滴联合来氟米特片（国药准字：H20000550，生产企业：苏州长征-欣凯制药公司，10 mg/片，50 mg/d，3天后以20 mg/d）口服，同时两组患者均给予支持对症及外用保湿剂治疗。所有患者治疗前、后采集清晨空腹静脉血4 mL，离心、抽取血清，-80℃保存备用。用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中TNF-α、IL-17水平，按照试剂盒（北京义翘神州科技股份有限公司，中国 北京）说明书步骤操作。

1.3 疗效评价标准

根据银屑病皮损面积与严重性指数（PASI评分）标准对所有患者治疗前及出院时进行PASI评分。基本痊愈：PASI评分降低下降≥90%；显效：PASI评分降低60%～89%，皮损消退70%以上；有效：PASI评分降低25%～59%，皮损消退30%～70%；无效：PASI评分降低30%以下，皮损消退30%以下，或皮损症状未得到控制，反而加重[3]。有效率=（基本痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用统计软件SPSS 19.0进行统计分析，计数资料以例（%）表示，行χ2检验，计量资料以（±s）表示，行t检验，P＜0.05则差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

25例轻型EP患者治疗后PASI评分均下降。试验组总有效率（66.67%）与对照组总有效率（76.92%）经统计学检验比较，差异无统计学意义（χ2=0.326，P＞0.05）。试验组平均住院日（18.19±4.14）d与对照组平均住院日（17.26±3.93）d经统计学分析比较，差异无统计学意义（t=0.563，P＞0.05）。详见表1。

表1 不同方案治疗红皮病型银屑病的疗效

2.2 不良反应

治疗中有3例出现胃肠道症状，表现为轻度的恶心、纳差及腹泻，1例出现轻度脱发，未特殊处理，未退出治疗。另有1例因病情加重给予其他治疗而剔除。

2.3 TNF-α及IL-17水平

EP患者治疗后血清TNF-α、IL-17A水平均有下降，而2组比较治疗后试验组TNF-α水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），而2组IL-17A下降水平差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 治疗前后TNF-α及IL-17水平变化比较治疗方法 （pg/mL，±s）

表2 治疗前后TNF-α及IL-17水平变化比较治疗方法 （pg/mL，±s）

组别 TNF-α IL-17治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 232．35±25．9298．35±15．9216．81±5．157．15±2．34试验组 241．34±12．5381．35±11．3117．03±8．356．23±3．92 t值 1．1073．0110．0760．682 P值 ＞0．05 ＜0．05 ＞0．05 ＞0．05

3 讨论

红皮病型银屑病是银屑病的特殊类型，临床少见但病情较重，在国内发病率约为0.7%，约占全部银屑病的1.50%～2.25%[4]，多由寻常型银屑病或脓疱型银屑病发展演变而来，部分患者发病直接表现为红皮病型银屑病[5]。本病临床表现为大于90%体表面积的肿胀潮红及大量脱屑，也有文献定义为大于75%体表面积即可诊断[6]。随着寻常型银屑病发病机制研究的不断深入，对红皮病型银屑病的发病机制也有了新的认识。向志等[7]对16例EP回顾性分析发现，81.3%的EP患者外周血IgE显著升高。IgE是由Th2细胞与B细胞通过表面分子相互作用，促使B细胞分泌IL-4，进而促使B细胞分泌的抗体，提示Th1和Th2型细胞因子都参与了红皮病型银屑病的发病，且Th2优势凸出。鉴于Th17细胞在寻常型银屑病中的重要地位，对其在红皮病型银屑病发病的作用机制也进行了研究。Thl7细胞活化后可产生IL-17A、IL-17F和TNF-α等细胞因子。IL-17进而刺激成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和角质形成细胞分泌多种炎症介质，如IL-1，IL-6，TNF-α，N0S-2和粒细胞趋化因子等，募集中性粒细胞抵抗抗原并诱导炎症发生。此外，IL-17可诱发产生抗菌肽和促炎细胞因子，反过来，有助于维持皮肤的免疫反应[8]。Shigetoshi等[9]研究发现Th17细胞是EP病变中Th2后最主要的T细胞亚群，并观察到其在红皮病型银屑病中的免疫重叠现象。因此，Th17在红皮病型银屑病的发病中也发挥着重要作用。我们研究中25例EP患者在治疗，IL-17均明显降低，也与此相关。另外，Reynolds等[10]人发现红皮病型银屑病患者中存在TNF-α的快速全身释放，这恰恰提示了其与红皮病型银屑病的发生和严重程度可能相关。近年来，一些新的生物制剂，包括抗肿瘤坏死因子和抗IL-17药物，治疗该病取得较满意疗效，也说明了TNF-α、IL-17等细胞因子在其发病中发挥着重要作用[11-12]。

红皮病型银肩病治疗相对困难，目前常见的治疗药物主要包括维甲酸类、免疫抑制剂及最近的生物制剂。2010年，美国国家银屑病基金会医学委员会发布共识，主张在不稳定病例中使用环孢菌素或英夫利昔单抗作为一线治疗，而阿维A和甲氨蝶呤用于稳定的病例[13]。因此，红皮病型银屑病的治疗存在传统药物选择单一，而生物制剂治疗尚在尝试阶段且价格昂贵。来氟米特是一种低毒免疫调节剂，主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。1998年FDA批准来氟米特作为治疗风湿病患者的抗风湿药物。近年来研究表明来氟米特具有独特的免疫抑制作用，通过抑制TNF介导的NF-kB的活化，减少炎症介质的表达而发挥免疫抑制作用。另外其能抑制细胞因子的产生，进而抑制T细胞的分化激活，并抑制皮损和滑膜炎的多核白细胞趋化，而起到抗炎的作用[14]。研究发现来氟米特治疗红皮病型银屑病的总有效率66.67%，与阿维A的治疗效果差异无统计学意义，未见明显严重副反应，可以作为治疗红皮病型银屑病的一种选择。同时，来氟米特治疗红皮病型银屑病伴随着外周血中TNF-α、IL-17水平的降低，尤其是TNF-α水平的降低较阿维A更明显，可能与文献报道来氟米特抑制TNF-α相关[15]。因此伴有关节症状的红皮病型银屑病可能更适合应用。

总之，来氟米特可能是治疗红皮病型银屑病的一个可供选择、安全有效药物。但是本研究由于临床样本较小、研究对象为轻型红皮病型银屑病患者，仍需更大样本、更深入具体的研究。