心可舒治疗冠心病心绞痛的疗效及对血液流变学及炎症因子的影响一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究——

白丽娜,张 虹*,严 萍 ,张云霞,赵玉兰,关怀敏,王 显

0 引言

冠心病是临床上常见的心脏疾病，病理特征为冠状动脉粥样硬化，可引起血管腔狭窄甚至闭塞，冠脉供血不足。当患者情绪激动或过度劳累时，心肌急剧缺血，可引起胸骨后部至左上肢阵发性疼痛，称为冠心病心绞痛[1]。有研究显示，冠心病心绞痛治疗不及时，30%左右患者会发展为心肌梗死[2]。我国中医药在冠心病心绞痛治疗方面积累了丰富的理论知识及实践经验，有研究显示，中医药与常规西药联合治疗能有效改善患者临床症状及预后[3]。心可舒主要成分包含三七、葛根、丹参、山楂和木香，具有扩张冠脉、活血化瘀、改善心肌缺血状态的作用，用于治疗冠心病心绞痛疗效佳，能有效改善心绞痛症状，降低血脂[4]。血液高凝状态及炎症反应贯穿了冠心病心绞痛发生发展过程，冠心病心绞痛常合并高黏血症及炎症因子水平升高，高黏血症会加重心脏负荷，减少微循环灌注，而炎症反应会促进动脉粥样斑块形成，导致疾病恶化。本研究选取2016年6月至2019年10月收治的冠心病心绞痛患者为研究对象，不仅从心绞痛症状改善方面评价心可舒治疗疗效，还检测了运动平板实验相关指标评价心可舒治疗疗效，同时观察心可舒对患者血液流变学及炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2016年6月至2019年10月多中心收治的冠心病心绞痛患者120例，随机分为观察组和对照组，每组60例，治疗过程中观察组脱落5例(其中3例为运动平板心电图者)，对照组脱落4例(其中2例为运动平板心电图者)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入的120例患者中，92例具有血液流变学及炎性因子检测数据，其中观察组43例，对照组49例。本研究经各院伦理委员会批准同意，两组患者一般资料比较见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合西医冠心病慢性稳定型心绞痛诊断标准[5]；②诊断为中医气滞或血瘀证；③加拿大心血管学会(CCS)心绞痛分级Ⅰ～Ⅲ级；④心绞痛发作次数≥2次/周且≤6次/d；⑤既往使用β受体阻滞剂者，应规律使用3个月以上；⑥年龄30～65岁；⑦受试者知情，自愿签署知情同意书者。

排除标准：①严重心脏疾病及重度心肺功能不全者；②高血压控制不良(治疗后收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg)；③应用心脏起搏器者；④合并严重肝肾功能损害，合并造血系统等严重原发性疾病、精神疾病者；⑤妊娠期、哺乳期妇女或有妊娠计划者；⑥近3个月内参加其他临床研究者；⑦过敏体质或对研究药物已知成分过敏者；⑧研究者认为不宜参加临床研究者。

1.3 盲法与随机分组方法 本次试验采用两级盲法设计，第一级为各病例号所对应的组别，第二级为两组所对应的处理。随机数字表由统计学专业人员提供，利用SAS软件模拟产生盲底密封，一式两份，分别交临床试验组长单位和申办者两处妥善保存，全部药物编码过程由编盲者书写成文件形式，作为该临床试验的文件之一保存。试验过程中如出现严重不良事件，可以紧急破盲。

采用区组随机方法。各个中心所分配的受试者药物编号是随机的，用SAS 软件产生001～120例的《中心编码随机数字表》，得到各中心的随机编码，各中心药物编号连续，各个中心在分配药物时按药物编号依次发放。

1.4 治疗方法 两组采用西医常规治疗均参照慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南[6]。观察组在常规治疗基础上加用心可舒片(山东沃华医药科技股份有限公司，国药准字Z37020042)治疗，4片/次，3次/d。对照组则在常规治疗基础上加用心可舒片模拟剂(包装，气味，大小与心可舒片均保持一致)。两组均连续治疗8周。

1.5 观察指标

1.5.1 心绞痛治疗疗效及中医证候疗效 根据心绞痛症状记分判定心绞痛治疗效果。疗效指数(n)=(试验前积分-试验后积分)/试验前积分×100%。显效：n≥70%；有效：n≥30%，<70%；无效：n≥0，n<30%；加重：n<0。总有效例数=显效例数+有效例数。

根据2011年《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》制定中医证候疗效诊断标准。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，<70%；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%，>0分；加重：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<0分。总有效例数=显效例数+有效例数。

1.5.2 运动平板实验相关指标检测 于治疗前后，通过运动平板实验(Bruce或修正Bruce方案)检测患者运动耐量，采用活动平板仪和电脑运动试验仪，运动过程中每间隔3 min记录一次血压和心电图，运动结束后，继续进行心电图检查，每分钟1次。评价指标包括：总运动时间、代谢当量、心绞痛出现时间、血压心率乘积、ST段压低最大幅度、ST段压低1.0 mm时间和平板实验评分。平板实验评分=总运动时间-(5×ST段偏移)-(4×平板运动心绞痛指数)。

1.5.3 血液流变学和炎性因子相关指标检测 于治疗前后，采用SA-9000型血液流变学检测仪(北京赛科希德)对患者血液流变学指标进行检测，包括血浆黏度、红细胞集聚度指数和血小板聚集率；采集患者空腹肘静脉血3～4 ml，3 000转/min离心10 min，小心收集血清，采用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.5.4 安全性分析 于治疗前后，检测血常规、肝肾功能指标，观察是否有不良反应发生。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心绞痛发作次数及持续时间比较 治疗前，两组患者发作次数和持续时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组发作次数少于对照组，持续时间短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后心绞痛发作次数及持续时间比较

2.2 两组患者心绞痛疗效比较 观察组治疗心绞痛总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.790，P=0.029)，见表3。

2.3 两组患者中医证候疗效比较 观察组中医证候治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.539,P=0.033)，见表4。

2.4 两组患者治疗前后运动平板实验结果比较 治疗前，两组运动平板实验相关指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组ST段压低最大幅度小于对照组，平板实验评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组总运动时间、代谢当量、心绞痛出现时间、血压心率乘积、ST段压低1.0 mm时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.5 两组患者治疗前后血液流变学相关指标比较 治疗前，两组血浆黏度、红细胞集聚度指数和血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组血浆黏度、红细胞集聚度指数、血小板聚集率均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表3 两组患者心绞痛总有效例数比较[例(%)]

表4 两组患者中医证候总有效例数比较[例(%)]

表5 两组患者治疗前后运动平板实验结果比较

表6 两组患者治疗前后血液流变学相关指标比较

2.6 两组患者治疗前后血清炎性因子相关指标比较 治疗前，两组患者血清IL-6和CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清IL-6和CRP水平均降低，且观察组相应指标水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗前后血清炎性因子相关指标比较

2.7 两组安全性比较 两组治疗期间均未出现明显不良反应，治疗前后的肝肾功能无明显变化。

3 讨论

心血管疾病是全球死亡率最高的疾病，我国近十年社会发展迅速、生活水平明显提高、饮食结构逐渐改变，冠心病发病率上升较快[7]。祖国传统医学在冠心病心绞痛治疗方面具有丰富的理论依据及临床经验，许多研究表明，在常规西医基础上应用中药治疗，能有效提高疗效，且安全性高[8-11]。

祖国传统医学认为冠心病心绞痛属于“胸痹”、“心痛”范畴，气虚血瘀为其主要病因，随着年龄增长，机体正气逐渐减弱，痰热、瘀血等阻滞经脉，久而久之，气血运行不畅，不通则痛，从而出现胸闷、胸痛等症状。所以治疗法则是活血化瘀、行气止痛[12]。本研究在常规西医治疗基础上采用心可舒治疗冠心病心绞痛，并以常规西医治疗联合心可舒片模拟剂为对照，结果显示，治疗后，两组发作次数、持续时间均减少，观察组发作次数明显少于对照组，持续时间明显短于对照组，心绞痛、中医证候治疗总有效率高于对照组，提示常规西医治疗联合心可舒片模拟剂虽然能有效改善心绞痛症状，但没有联用心可舒改善冠心病心绞痛效果显著，与邰炜彦等[13]采用心可舒片联合瑞舒伐他汀治疗心绞痛的部分研究结果一致。分析原因，心可舒主要成分为三七、葛根、丹参、山楂和木香。方中君药为丹参，具有活血祛瘀、凉血止痛，安神定志作用；臣药为三七，具有止血止痛、消肿化瘀作用；佐药为葛根、山楂和木香，葛根具有解肌退热作用，山楂具有行气、化瘀化痰作用，木香具有行气止痛作用。诸药合用共奏活血化瘀、行气止痛功效。心可舒片模拟剂作为对照，其治疗风险较小，仅在生理测量上与心可舒片有较小的差别，没有严重不良后果或不可逆损害的风险，试验过程中如有心绞痛发作，可含服硝酸甘油。

运动平板实验是通过逐渐增加患者运动量，使心脏负荷增加，进而引起心肌缺血发生的一种方式，具有安全性高、检测方便、诊断敏感性及特异性较高等优点，常用于冠心病辅助诊断、冠脉狭窄程度评估、冠心病患者运动耐量评估、治疗疗效及预后评估[14-15]。本研究结果显示，治疗后，观察组平板实验评分明显高于对照组，ST段压低最大幅度明显小于对照组，提示在常规西医治疗基础上联用心可舒，能有效提高冠心病心绞痛患者运动耐量。

既往关于心可舒治疗冠心病心绞痛的研究主要集中在临床症状、疗效及运动耐力方面，且多为单中心研究。本研究不仅通过多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究证实了心可舒治疗冠心病心绞痛的疗效，并进一步对两种方案治疗前后的血液流变学、炎症反应指标进行检测，旨在探讨心可舒对患者血液流变学、炎症反应是否具有一定影响。有研究显示，心血管疾病患者血液流变学指标改变早于体征与症状的出现[16]。冠心病心绞痛患者由于心肌处于缺血缺氧状态，血浆中各种蛋白分子含量较高，且纤维蛋白原易形成网状结构，对血浆流动造成影响；除此之外，纤维蛋白原还能在红细胞表面附着，减小红细胞间排斥作用，易于聚集，从而增加血流阻力[17-18]。而在炎症反应方面，IL-6可促使中性粒细胞聚集，使局部缺血缺氧状况加重，大量释放氧自由基而损伤心肌细胞[19]。CRP作为反映机体炎症程度的灵敏指标之一，在动脉粥样硬化形成过程中起到重要作用，其通过促进细胞黏附分子表达，下调冠状动脉内皮细胞一氧化氮表达，对内皮细胞造成损伤，增加不稳定斑块形成几率[20-21]。本研究发现，治疗后，观察组血浆黏度、红细胞集聚度指数、血小板聚集率、血清IL-6和CRP水平均明显低于对照组，提示心可舒能有效改善患者血液流变学及炎症状态，减少心肌进一步受损。

此外，两组治疗期间均未出现明显不良反应，治疗前后的肝肾功能无明显变化，提示在常规西药治疗基础上加用心可舒，不仅能有效改善心绞痛症状，提高运动耐量，还具有较高安全性。心可舒有效中药成分具有活血化瘀、行气止痛的功效，能从根本上改善患者的临床症状，其作用机制可能还与改善患者血液流变学及炎症状态有关，避免心肌进一步受损。