1例唑来膦酸注射液致急性重度输液反应的探讨

袁小飞 胡江平

【摘 要】目的：探讨唑来膦酸注射液临床应用中出现不良反应后的临床治疗方案。方法：临床治疗1例唑来膦酸注射液致重度不良反应后心、肾功能恢复正常，通过分析患者病情，查阅文献和临床指南，为临床医师在唑来膦酸注射液出现不良反应后的临床治疗提供参考方案。结论：唑来膦酸注射液临床出现不良反应后早期发现、及时停药，对症处理，预后良好。

【关键词】唑来膦酸注射液；骨质疏松；药物不良反应；输液反应

唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，可以迅速分布于骨骼当中，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率，从而抑制骨吸收，主要用来治疗绝经后妇女的骨质疏松症及Pages病（变形性骨炎）[1]。静脉输液后不良反应概率：发热为18.1%、肌痛为9.4%、流感样症状为7.8%、关节痛为6.8%、头痛为6.5%，绝大多数出现于用药后3天内，这些症状绝大多数为轻到中度，国内外急性重度输液反应报道鲜见[2]。本文报道1例绝经后骨质疏松患者使用唑来膦酸注射液后出现急性重度输液反应，为临床安全使用唑来膦酸和处理其引起的急性重度输液反应提供参考。

1 临床资料

患者女性，84岁，体重51kg，以“全身多关节疼痛1月余”于2021年3月3日住院治疗。既往“冠心病”病史1年余，长期口服琥珀酸美托洛尔缓释片控制心率，利伐沙班片抗凝预防血栓，瑞舒伐他汀钙片降血脂，“骨质疏松”病史1年余，过敏体质，既往对多种液体输液不良反应史，对青霉素、磺胺类药物过敏。患者2021年3月3日查腰1-2椎体平扫（骨密度）：1.严重骨质疏松；2.肝脏低密度影，建议增强检查；3.腰椎退行性变。髋部骨密度诊断为骨质疏松；双髋关节骨质增生。于2021年3月4日11时予唑来膦酸注射液（商品名密固达，产品批号SXE33），规格100ml：5mg（以唑来膦酸无水物计）泵入，患者输注完成4小时内无明显不良反应，于17时24分出现心悸、胸闷，畏寒伴寒战。测血压95/55mmHg，心率75次/分，体温38.6℃，复查BNP末端脑钠肽 10209 pg/ml；心肌酶：肌红蛋白 90.34 ng/ml；超敏肌钙蛋白T 0.017 ng/ ml；肾功能：尿素 11.18 mmol/L；肌酐 187.6μmol/L；电解质：钠 132.9 mmol/L；钙 2.74 mmol/L；血细胞分析：白细胞 9.97 ×109/L；红细胞 3.18×1012/L；血红蛋白 98.0 g/L；红细胞压积 29.50 %；中性细胞比率 83.40 %；淋巴细胞比率 8.50 %；中性细胞数 8.31×109/L；淋巴细胞数 0.85×109/L；单核细胞 0.65×109/L；C-反应蛋白 120.05 mg/L。

2 原因分析

2.1 给药方式因素

患者输注方式为微量泵泵入，泵入时间2小时，同时用250ml生理盐水稀释，给药前药物均经医务人员仔细检查，未发现药瓶损坏，溶解药粉后未见变色、外来颗粒，且在配液后 30 min 内经微量泵输注给患者，输液时长2小时，均按唑来膦酸的标准用药剂量、输注速率给药，并经充分水化，补充维生素D和足量的钙剂，极大程度地减少因药物浓度及输液速度致输液反应发生的可能性，患者不涉及联合用药，无药物之间相互作用致输液反应发生的可能，故单纯因药物剂量、输液速率过快、联合用药等给药方式而发生输液反应的可能性极低。

2.2患者本人因素

患者输注本品前，2021年3月4日上午查生命体征：体温：36.3℃，脉搏：75次/分，呼吸20次/分，血压130/75mmHg。查血常规、C反应蛋白正常，尿常规、肝功、肾功正常，尿酸 384μmol/l；胱氨酸蛋白酶抑制剂C 1.96mg/L；载脂蛋白B 0.54 g/L；钙 2.58mmol/L；免疫球蛋白G 15.33 g/L；同型半胱氨酸 22.56μmol/L；生命体征及生化检查基本正常，无紧张焦虑等不良情绪。

2.3输液环境因素

患者所在输液室供暖充足，平日室温维持于 26 ℃以上，患者亦未诉寒冷，故可排除因寒冷导致输液反应的可能；综合以上因素，本文患者输液反应考虑为唑来膦酸诱导而非上述常见的导致输液反应发生的原因造成，同时与患者年高体弱及过敏体质相关。

3 处理方案

患者出现不良反应后，立即静脉注射地塞米松磷酸钠5mg，密切关注患者生命体征，30分钟后体温、寒战无明显改善，随即静脉输注葡萄糖氯化钠注射液500ml，1小时后体温逐渐正常；患者次日反复出现腹痛，发热间作，全身多发关节肌肉疼痛，胃痛，心慌、胸闷，第2次予地塞米松磷酸钠注射液5mg肌肉注射，另每日静脉输注益气复脉粉针缓解心慌、胸闷症状，输注泮托拉唑针抑酸保护胃黏膜缓解胃痛，连续治疗6天后胃痛控制。但患者多发关节疼痛无好转，改为每日静脉输注复方甘草酸苷注射液保肝降酶，血必净注射液化瘀解毒治疗全身炎症反应，经再次治疗7天后复查血常规、肾功能，均显示正常；BNP末端脑钠肽2394pg/ml（与入院BNP水平一致），生命体征正常，患者病情好轉后出院。

4 小结

唑来膦酸与其他双膦酸盐一样，进入体内后大部分经肾排出体外，其余被骨组织迅速吸收，双膦酸盐抑制了FPP合成酶的作用，导致了破骨细胞凋亡、无法进行骨吸收，从而达到抗骨质疏的治疗作用。而FPP（法尼基焦磷酸）合成酶受抑制后，香叶基焦磷酸（ IPP） 的堆积，导致T细胞活 、增殖分泌大量IFN-γ、TNF- α，继而通过激活等连锁反应产生大量IL-6，激发炎症反应进程，引发流感样症状及发热、全身肌痛、关节疼痛及头痛等症状。基于唑来膦酸钠副作用产生的机理，患者用药后出现流感样症状及发热、全身肌痛、关节疼痛及头痛等症状时，给予NSAIDs 类药物可取得良好效果[3]。

本例患者唑来膦酸的不良反应表现为严重的肾功能损伤，心功能减退，考虑为迟发型变态反应，与过敏体质相关，予NSAIDs类药物后患者发热、肌痛、头痛等症状改善不明显，隔日2次注射地塞米松磷酸钠注射液后症状缓解，同时输注复方甘草酸苷注射液、血必净注射液后肾功能恢复正常，BNP恢复至入院前水平；本例不良反应只有1例，为临床安全使用唑来膦酸和处理其引起的急性重度输液反应提供参考。

参考文献

[1] 朱汉民.双膦酸盐和骨质疏松.中国实用内科杂志，2011，31（7）：517-518.

[2] 黄志勇，谭志明，庄宇，等.唑来膦酸钠治疗骨质疏松症的效果评价（附60例）.航空航天医药，2010，21（8）：1333-1334.

[3] 范春，张苗海，王丛笑，等.非甾体类镇痛消炎药作用机制的新探索.中国临床医生，2002，30（8）：53-54.