两性霉素B脂质体治疗肺真菌病的疗效及安全性

王春晖++叶晓芬++吕迁洲

摘要 目的：回顾性调查与分析两性霉素B脂质体治疗真菌感染的疗效及安全性。方法：收集2013年11月-2015年6月我院使用两性霉素B脂质体治疗肺真菌病的病例，以痊愈、显效、进步、无效4种评价标准对其疗效进行评价，并对不良反应进行分析。结果：12例患者中痊愈1例，显效7例，进步1例，无效3例，有效率为66.67%。12例患者均出现不同程度的药物不良反应，仅1例患者因严重肾功能损害停药。结论：两性霉素B脂质体作为肺真菌病的一线治疗药物，疗效可靠，不良反应可控。

关键词 两性霉素B脂质体 疗效 安全性 药物不良反应

中图分类号：R987.5； R519

文献标识码：C

文章编号：1006-1533（2016）01-0039-04

由于广谱抗牛素、糖皮质激素、细胞毒性药物和免疫抑制剂等药物的广泛应用，免疫功能受损宿丰（如器官移植及烧伤患者、慢性消耗性疾病患者等）的增加和侵袭性诊疗技术（如外科于术、静脉插管、机械通气、气管插管等）的开展等，肺真菌病的发牛率日渐上升。由于患者大多存在明确的发病危险因素，病情严重或呈快速进展，活检组织病理学诊断受到限制，常出现漏诊、误诊，错失治疗机会，甚至导致死亡。

目前常用抗真菌感染药物包括：多烯类的两性霉素B及其脂质体制剂；吡咯类的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等；棘白菌素类的卡泊芬净、米卡芬净等，其中吡咯类抗真菌药因不良反应较少、患者耐受性高最为常用。但两性霉素B是作用最强、抗菌谱最广的抗真菌药物之一，对新型隐球菌、曲霉、假丝酵母、酵母、球孢子菌、组织胞浆菌、芽牛菌等均敏感，且其不通过细胞色素P450同工酶代谢，与其他药物相互作用相对较少，不影响其他药物的疗效，对深部真菌感染有较高的临床治疗价值。现对我院12例使用两性霉素B脂质体治疗的患者进行疗效及不良反应观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料

复旦大学附属中山医院呼吸科2013年11月-2015年6月共收治12例侵袭性肺真菌感染患者。男性9例，女性3例。年龄39-63岁，平均年龄（53.17±7.96）岁。病史18 d-12个月，其中9例（75%）为氟康唑或伏立康唑治疗效果不佳的病例。对使用两性霉素B脂质体治疗后疗效及不良反应进行回顾性分析。

1.2 诊断标准

参照2007年中华医学会呼吸病学分会感染学组制定的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》，诊断分为确诊、临床诊断和拟诊。本研究收集患者均为肺真菌病的确诊病例。

1.2.1 临床症状

12例患者临床丰要症状表现为咳嗽咳痰9例、发热9例、胸闷气促5例、头痛2例。

1.2.2 基础疾病与危险因素

12例患者中9例有基础疾病：肺炎9例、慢性阻塞性肺病2例、支气管扩张2例、支气管哮喘l例、lI型呼吸衰竭l例、陈旧性肺结核l例；ll型糖尿病3例、高血压病3例、肿瘤2例、脑梗死2例。危险因素包括：长期使用类固醇激素5例、使用免疫抑制剂3例、使用广谱抗牛素3例。此外，2例患者有长期粉尘接触史，1例患者发病前曾接触大量发霉人民币，其他患者均无明确特殊接触史。

1.2.3 实验室检查

12例患者中≥2次血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM）试验阳性3例；≥2次（1，3）-β-D-葡聚糖抗原检测（G）试验阳性3例；隐球菌乳胶定性试验阳性3例。

1.2.4 胸部影像学特征

12例患者胸部CT改变呈多样性，并呈动态演变。其中双肺病变9例，右肺病变3例。丰要表现为：结节或肿块影6例；多发片状或条状影4例；胸腔积液3例；空洞2例；渗出病变l例。

1.2.5 病原学及组织学检查

12例患者中同时经深部痰真菌培养和肺泡灌洗液培养检出烟曲霉l例；≥2次经深部痰真菌培养检出曲霉4例，直接镜检可见菌丝，其中烟曲霉3例、烟曲霉伴白色假丝酵母l例；经支气管肺泡灌洗液培养分离出烟曲霉2例；电子支气管镜下肺活检病理确诊3例，CT引导下经皮肺穿刺活检病理确诊l例；≥2次痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性l例。

1.3 治疗方案

第ld给予两性霉素B脂质体10mg[约0.2mg/kg·d）]，用5%葡萄糖液500ml稀释，避光缓慢静脉滴注（时间>6h），密切观察患者的体征变化，随访实验室及辅助检查结果，如无显著不良反应报告，从第2d起按0.2mg/（kg-d）的速度逐渐递增至50mg[约l ln/（kg-d）]。患者在应用两性霉素B脂质体前予以地塞米松3-5mg静脉注射，以减轻两性霉素B脂质体的不良反应。

1.4 疗效评价

抗菌药物疗效的评价按卫牛部1993年颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》分为痊愈、显效、进步、无效4种。①痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查4项全部恢复正常；②显效：病情明显好转，但上述4项中一项未完全恢复正常；③进步：用药后病情有好转，但不明显；④无效：用药72 h病情无改善或加重。以痊愈和显效病例数计算有效率。

1.5 不良反应评价

治疗疗程中收集治疗期间患者的症状、体征（体温、脉搏、呼吸、血压）、实验室及辅助检查（血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、心电图）结果，记录不良反应。

2 结果

2.1 总体疗效

12例患者中，痊愈l例，显效7例，进步l例，无效3例，总体有效率为66.67%（表1）.

2.2 药物不良反应

12例患者在用药过程中均出现不同程度的药物不良反应（adverse drug reactions，ADR），其中最常见ADR为低钾血症9例，占用药人数75.00%，其次为肾功能损害和肝功能损害（表2）。多数ADR症状经对症治疗后好转，如恶心、呕吐、心悸、低血压等症状多为一过性或间歇性症状，及时处理对治疗没有影响；低钾血症多发牛在用药一周后，缺钾患者补钾4-6g/d，未出现其他严重电解质紊乱；肝功能损害患者给予还原型谷胱甘肽等保肝药物治疗后可恢复正常；肾功能损害患者多表现为血尿素氮和肌酐轻度升高，停药后可自行恢复正常，1例患者因严重肾功能损害停药。

3 讨论

3.1 作用机制和特点

两性霉素B属多烯类抗真菌药物，其作用机制为两性霉素B嵌入敏感真菌细胞膜脂质双层结构中，改变细胞膜结构、膜的流动性以及膜蛋白的位置及功能，从而导致细胞内重要物质不可逆地外渗而使真菌死亡。两性霉素B虽然对人体细胞膜脂质双层的胆固醇亲和力比对真菌麦角固醇低100倍，但亦可与之结合，以相同机制损伤细胞，这也是其毒副作用产牛的主要原因。

两性霉素B脂质体的有效成分为两性霉素B，由其和脂质体按1∶7的摩尔比混合而成，脂质体包裹后增加两性霉素B对真菌细胞膜麦角固醇的亲和力，降低对人体细胞膜胆固醇的亲和力，从而提高抗真菌活性，降低对人体器官的损伤。两性霉素B脂质体具有定向靶向性释药的特性，而吞噬细胞是脂质体的丰要靶细胞。因此给药后较多地分布在富含吞噬细胞的肝、脾及肺等器官，而在肾内浓度较普通制剂显著较低。其抗真菌活性与两性霉素B相仿，但寒战、低血压、低钾血症和各种肾功能相关事件发牛率均显著低于普通两性霉素B制剂。两性霉素B脂质体还具有趋真菌感染灶的特性，在感染灶局部浓度较高，吸附真菌后，可与菌壁间发牛反应，使脂质体自动破裂，两性霉素B溢出，进入菌体而发挥直接杀菌作用。

3.2 疗效评价

从疗效看，12例患者中治疗有效8例，总体有效率为66.67%。作为治疗侵袭性肺曲霉感染的“金标准”，两性霉素B脂质体的有效率达到75.00%。4例肺隐球菌感染的病例皆为氟康唑或伏立康唑治疗无效的病例，两性霉素B脂质体对其有效率也仅为50.00%。对于单药治疗效果不佳的肺隐球菌感染，或合并中枢神经系统感染和播散的患者推荐以两性霉素B联合氟胞嘧啶初始治疗。

3.3 不良反应和处理

儿乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白尿或管型尿、血尿素氮和肌酐增高、肌酐清除率降低。如血尿素氮或血肌酐值明显增高时，可采取减量或暂停治疗，直至肌酐清除率降低，肾功能恢复。与两性霉素B相比，两性霉素B脂质体肾毒性较低，因而允许有更高的给药剂量，以达到提高治疗效果的目的。但其肾毒性依然不容忽视，本研究肾功能损害发牛率为50%。临床试验也显示两性霉素B脂质体3mg/（kg·d）和5mg/（kg·d）应用时肾毒性发牛率分别为14.8%、42.3%，呈剂量依赖性。在治疗期间鼓励患者每天饮水≥2000ml，同时静脉滴注碳酸氢钠溶液，以维持尿液呈碱性，以减轻两性霉素B脂质体的肾毒性。

低钾血症是由于肾小管功能受损，尿中排出大量钾离子所致。除了静脉滴注或口服氯化钾补钾外，也鼓励患者进食含钾丰富的食物如香蕉、葡萄、菠菜、山药、海带、紫菜等。低钾血症或可引起腹胀，应注意观察腹部体征和电解质变化。停用两性霉素B后仍需警惕持续性低钾血症，在停用后应继续监测血钾。

本研究肝功能损害发牛率达到50%，丰要表现为转氨酶（丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶）升高，在给予还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵、异甘草酸镁、维牛素C、复合维牛素B等保肝药物后，可逐渐恢复至正常水平。由于两性霉素脂质体在体内各脏器中的浓度依次为肝>脾>肺，因此药物在肝脏大量蓄积导致肝损害。相比其肾毒性的广为熟知，两性霉素B脂质体的肝毒性防治应引起临床的更多重视。

两性霉素B脂质体引起心脏毒性反应，可能与输液滴速相关，输液过程中应注意心电监护，密切观察心律、心率和血压变化。

两性霉素B脂质体引起的畏寒、寒战和发热等不良输液反应较为少见。可能由于用药前已给予糖皮质激素（如地塞米松、甲泼尼龙等）或抗组胺药（异丙嗪），可以预防畏寒、寒战和发热；也可能与其抑制中性粒细胞、巨噬细胞产牛炎症介质和细胞因子有关。出现畏寒时可减慢输液速度，出现寒战时应暂停输液。