抗米勒管激素水平与多囊卵巢综合征患者代谢指标的相关性分析

黄春月 侯丽辉 杨光 王颖

摘要 目的：研究抗米勒管激素（AMH）水平与多囊卵巢综合征（PCOS）患者一般临床特征、性激素及内分泌代谢指标的相关关系，评估AMH与PCOS严重程度的相关性。方法：选取2018年3月至2019年3月黑龙江中医药大学附属第一医院门诊收治的符合鹿特丹诊断标准的PCOS患者279例作为研究对象进行回顾性分析。分析AMH与PCOS患者一般临床特征、性激素代谢、糖脂代谢、中医证型及甲状腺功能的相关性。比较不同AMH水平下各组间临床指标的差异性。结果：相关性分析显示，AMH与体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）负相关，差异有统计学意义（P<0.01），与黄体生成素（LH）、LH/促卵泡激素（FSH）、睾酮（T）、雄烯二酮（AND）、性激素结合球蛋白（SHBG）正相关，差异有统计学意义（P<0.01），与年龄、身高、FSH、孕酮（P）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）等无相关性，差异无统计学意义（P>0.05）;不同中医证型的比较结果显示，痰湿型PCOS患者的AMH水平显著低于非痰湿型患者，差异有统计學意义（P<0.01）;组间比较结果显示，较高AMH水平下，BMI、WHR、LH、LH/FSH、AND、HOMA-IR及FT3比较，差异有统计学意义（P<0.01）。结论：AMH与PCOS患者严重程度具有明显相关性，其中伴有较高水平AMH的PCOS患者更易合并高雄激素血症，中医辨证更倾向于非痰湿型;伴有较低AMH水平的PCOS患者糖脂代谢指标更差，更易合并IR及MS，中医上更易辨证为痰湿型。

关键词 抗米勒管激素;多囊卵巢综合征;痰湿型;性激素;雄激素;糖脂代谢;相关性分析

Abstract Objective：To study the correlation between anti-Müllerian hormone （AMH） levels and the general clinical characteristics，sex hormones and endocrine metabolism indexes of patients with polycystic ovary syndrome （PCOS），and to evaluate the correlation between AMH and PCOS severity.Methods：A total of 279 POS patients whol met Rotterdam diagnostic criteria were selected from the Outpatient Department of First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine from March 2018 to March 2019.We analyzed the correlation between AMH and PCOS patients′ general clinical characteristics，sex hormone metabolism，glucose and lipid metabolism，TCM syndrome type and thyroid function.The differences of clinical indicators between the groups under different AMH levels were compared.Results：Correlation analysis showed that AMH and body mass index （BMI），waist-to-hip ratio （WHR），fasting blood glucose （FBG），fasting insulin （FINS），insulin resistance index （HOMA-IR） and free triiodothyronine （ FT3） were negatively correlated，and the difference was statistically significant （P<0.01）.Luteinizing hormone （LH），LH/follicle growth hormone （FSH），testosterone （T），androstenedione （AND），sex hormones Globulin （SHBG） was positively correlated，and the difference was statistically significant （P<0.01），which was related to age，height，FSH，progesterone （P），2 h postprandial blood glucose （2 h PBG），triacylglycerol （TG）.There is no correlation between total cholesterol （TC） and low-density lipoprotein （LDL），and the difference was not statistically significant （P>0.05）; the comparison of different TCM syndrome types showed that the AMH level of patients with phlegm-damp PCOS was significantly lower than patients with non phlegm-dampness type，the difference was statistically significant （P<0.01）; the comparison between groups showed that compared with AMH at higher level，The difference was statistically significant in AMH levels，BMI，WHR，LH，LH/FSH，AND，HOMA-IR and FT3.Conclusion：There was a significant association between AMH and severity of PCOS，PCOS with higher AMH levels are more likely to merge hyperandrogenism，more inclined to non-phlegm-dampness pattern;Those with lower AMH levels have worse glucose and lipid metabolism indexes，and are more likely to combine with IR and MS，more apt to phlegm-dampness pattern.

Keywords Anti-mullerian hormone; Polycystic ovary syndrome; Phlegm-dampness pattern; Sex hormones; Androgen; Glycolipid metabolism; Correlation analysis

中图分类号：R271.19文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.020

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的一种生殖内分泌疾病，目前发病率为5%～10%。1935年，Stein和Leventhal首次将表现为月经稀发或闭经，伴不孕、多毛、肥胖的患者，命名为PCOS。PCOS的严重程度表现不一，具有临床及生化指标多样性和人群个体差异性，其中肥胖对于PCOS最为常见，还易合并高雄激素血症、高脂血症、糖耐量异常、胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）及代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）等疾病。

抗米勒管激素（Anti-müllerian Hormone，AMH），是一种糖蛋白二聚物，由卵泡颗粒细胞分泌。生理上AMH促进小窦卵泡的发育，若分泌过度会抑制卵泡发育。众多文献曾报道AMH与PCOS患者卵泡发育异常具有高度相关性：早在2003年，Pigny等[1]研究发现，血清AMH水平与PCOS患者窦前卵泡的数量显著正相关。Pellatt等[2]发现PCOS患者的单个颗粒细胞的AMH水平是正常的75倍。近年来，研究发现AMH对PCOS代谢方面亦有影响[3-4]，进一步证实了AMH与PCOS具有密切的相关性。由于研究结果不尽相同，因此AMH与PCOS的关系值得进一步研究。本研究探讨AMH水平与PCOS患者一般临床特征、中医证型及激素代谢指标的关系，评估AMH与该疾病严重程度的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至2019年3月黑龙江中医药大学附属第一医院门诊收治的符合鹿特丹诊断标准的PCOS患者279例作为研究对象进行回顾性分析。首先根据痰湿证诊断标准，将PCOS患者分为痰湿组与非痰湿组，其中痰湿组143例，非痰湿组136例。再用四分位法将AMH水平分成4组[5]，其中A组（AMH≤6.09）69例，B组（6.09

1.2 诊断标准 PCOS诊断标准参照2003年鹿特丹标准。1）稀发排卵和（或）无排卵;2）临床高雄激素血症和（或）生化高雄激素表现;3）超声检查卵巢多囊样改变，一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个和（或）卵巢体积>10 cm3。具备3项中的2项即可诊断，同时排除其他高雄激素病因。肥胖症的诊断按照亚太地区肥胖的诊断标准[6]为体质量指数（Body Mass Index，BMI）≥23.0 kg/m2即为超重，其中BMI=体质量（kg）/身高（m2）。由于目前国际上3种PCOS诊断标准对高雄激素血症的诊断并不统一[7]，因此研究采用本院的诊断标准：睾酮（Testosterone，T）>76 ng/dL和（或）雄烯二酮（Androstenedione，AND）>3.5 nmol/L。将空腹胰岛素（Fasting Insulin，FINS）>15 μIU/mL和（或）口服75 g葡萄糖2 h胰岛素>80 μIU/mL诊断为高胰岛素血症[8]。將稳态模型下的胰岛素抵抗指数（Homeostatic Model Assessment，HOMA-IR）>2.69诊断为IR[9]，其中HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（μIU/mL）/22.5。痰湿型PCOS中医辨证标准按照国家中医药管理局《多囊卵巢综合征中医诊疗方案脾虚痰湿型证候诊断》[10]：1）月经稀发，甚则闭经;2）形体肥胖，多毛;3）头晕胸闷，口中黏腻，肢倦神疲，食欲不振;4）月经量少色暗，带下量多;5）舌体胖大，色淡，苔厚腻，脉沉滑。以上各项1）必须具备，兼见其余各项中的2项或以上，结合舌脉，即可诊断。

1.3 纳入标准 1）年龄≥17周岁，月经来潮≥2年;2）符合2003年鹿特丹PCOS诊断标准。

1.4 排除标准 超声检查未提示单侧或双侧卵巢多囊状态及月经周期正常;近3个月内口服避孕药或其他影响下丘脑-垂体-卵巢生殖轴的类固醇激素药物;垂体性闭经;高泌乳素血症;库欣综合征;卵巢早衰;卵巢功能性肿瘤;患有严重的循环系统、心脑血管系统、血液系统疾病及神经系统疾病;妊娠及哺乳期妇女;资料不全者。

1.5 观察指标

1.5.1 一般临床特征 年龄、身高、体质量、BMI、收缩压、舒张压、腰围、臀围、腰臀比（Waist Hip Ratio，WHR）。

1.5.2 基础内分泌水平测定 于自然月经周期或激素撤退出血的第3～5 d，采集空腹静脉血，包括性激素指标促卵泡激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）、黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）、孕酮（Progesterone，P）、T、硫酸脱氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEAS）、AND、性激素结合球蛋白（Sex Hormone Binding Globulin，SHBG）以及计算LH/FSH比值;糖、胰岛素代谢及脂代谢指标包括空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）、口服75 g葡萄糖120 min后的血糖、FINS、口服75 g葡萄糖120 min后的胰岛素、HOMA-IR、三酰甘油（Triglyceride，TG）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）、载脂蛋白A（Apolipoprotein A，ApoA）、载脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB），甲状腺功能指标游离三碘甲状腺原氨酸（Free Triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（Free Thyroxine，FT4）、促甲状腺激素释放激素（Thyroid Stimulating Hormone Releasing Hormone，TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid Peroxidase Antibody，TPO-Ab）及甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin Antibody，TgAb）。以上检验指标均由黑龙江中医药大学附属第一医院检验科测定。

1.5.3 血清AMH测定 由吉林金域医学检测机构测定。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示。对于相关性分析，双变量正态分布的计量资料采用Pearson相关系数，双变量非正态分布的计量资料采用Spearman相关系数。组间比较采用独立样本t检验，单因素方差分析和非参数检验。对于需要校正的指标进行二元Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况 纳入PCOS患者279例，所有患者AMH水平为（10.05±4.66）ng/mL。所收集的患者中，肥胖占（136/279）48.8%，高雄激素血症占（173/279）62.0%，高胰岛素血症占（150/279）53.7%，IR占（154/279）55.2%，痰湿型占（143/279）51.3%。

2.2 AMH与PCOS患者一般临床特征、性激素指标、糖脂代谢指标及甲状腺相关指标的相关性分析  结果显示，AMH与BMI、WHR、FBG、FINS、HOMA-IR及FT3显著负相关（P<0.01）;与LH、LH/FSH、T、AND、SHBG显著正相关（P<0.01）;与HDL正相关（P<0.05）;此外，AMH与年龄、身高、FSH、P、2 h PBG、TG、TC、LDL、ApoA以及甲状腺功能指标FT4、TSH、TPO-Ab、TgAb均无明显相关性（P>0.05）。

2.3 AMH水平在不同中医证型间的比较 结果显示，经过年龄及BMI校正后，不同证型的PCOS患者AMH水平差异有统计学意义，且痰湿型PCOS患者的AMH水平低于非痰湿型患者，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。

2.4 不同AMH水平PCOS患者一般临床特征表现、性腺激素及内分泌代谢变化的差异

2.4.1 不同AMH水平PCOS一般临床特征表现   A组与C组、D组在BMI上，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）;A组、B组分别与C组、D组在腰围上，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）;A组、B组与D組在WHR上，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）;各组在年龄、身高及舒张压上差异无统计学意义（P>0.05）。随着AMH水平的增高，体质量、BMI、腰围及WHR的值随之降低。见表2。

2.4.2 不同AMH水平下PCOS性腺激素的差异情况 A组与D组在LH、LH/FSH水平上，差异有统计学意义（P<0.01）;A组与C、D 2组在AND水平上，差异有统计学意义（P<0.01）;各组在FSH、P及SHBG水平上差异无统计学意义（P>0.05）。随着AMH水平的增高，LH、LH/FSH及AND的值随之增高。见表3。

2.4.3 不同AMH水平下PCOS内分泌代谢变化   A组与D组在FBG水平上，差异有统计学意义（P<0.01）;A、B 2组分别与C、D 2组在FINS、HOMA-IR水平上，差异有统计学意义（P<0.01）;各组在TG、TC、LDL、ApoA及ApoB水平上差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。随着AMH水平的增高，FBG、FINS、HOMA-IR、2 h PBG、2 h胰岛素的值随之降低，而HDL的值随之增高;另外，随着AMH水平的增高，FT3的值会随之增高。见表5。

3 讨论

近年来PCOS发生率在逐年增加，PCOS合并的生殖代谢方面疾病也越来越广泛，AMH作为卵巢内小窦卵泡的储备标志物，与PCOS卵泡发育异常以及代谢异常的关系极为密切，甚至有研究AMH对PCOS的诊断价值[11]，欲将其纳入PCOS的诊断标准。本研究着重探讨AMH水平与PCOS患者一般临床特征及各类激素代谢指标的关系。

PCOS的临床表现具有高度异质性，分为生殖和代谢异常两方面。PCOS患者中肥胖的发生率为34.09%[12]。多项研究表明，AMH与BMI呈显著负相关[3，5]。本研究显示，肥胖发生率为48.8%，AMH与BMI、体质量、腰臀围和WHR呈显著负相关。这可能是由于肥胖的患者更易诱发代谢紊乱，通过影响下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的功能，促进PCOS的发展。陈晨和王素霞[14]发现肥胖的患者血清中AMH水平和AMHⅡ型受体的表达降低，分析可能由于肥胖的PCOS患者更易引起糖脂代谢紊乱，从而抑制了AMH受体的表达。以上研究结果均与本研究结果一致。此外，AMH与BMI之间的关系易受其他代谢因素如雄激素等的影响，因此二者的关系仍需进一步研究。WHR是预测肥胖及PCOS患者是否面临患心脏疾病风险的独立危险因素，本研究发现随着AMH水平升高，WHR值随之降低，但目前仍无研究证实AMH与WHR是否具有独立的相关性。

AMH对卵泡发育具有双重调节作用，正常分泌的AMH与FSH、E2等协同作用，促进卵泡发育。PCOS患者由于AMH分泌异常，存在AMH过表达，从而抑制卵泡发育。研究发现AMH可降低卵泡对FSH的敏感性，从而抑制卵泡生长[15]。AMH还可通过抑制P450芳香化酶合成，继而抑制E2分泌。然而本研究结果与以往研究结果并不完全一致，AMH与LH、LH/FSH、T、AND、SHBG的水平呈显著正相关，与FSH、E2并不相关，且随着AMH水平的增高，LH、LH/FSH及AND的值随之增高。这说明在PCOS患者卵泡和血清中，AMH、LH以及雄激素都存在过表达的现象。分析可能的原因是AMH抑制了E2的合成分泌，导致其前体物质雄激素（AND、T）增多，使PCOS患者体内处于高雄激素状态，抑制卵泡的发育。这一机制在本研究AMH与T、AND的正相关结果中被验证。另外，PCOS患者下丘脑-垂体功能紊乱，使下丘脑分泌的促性腺激素释放激素增加，LH分泌增加，而LH与雄激素呈正相关，卵巢间质细胞和卵泡膜细胞受刺激导致雄激素增多，过多的雄激素进一步促进颗粒细胞分泌AMH。但目前没有直接证据证明AMH可以促进LH分泌，因此AMH与LH是否具有独立相关性，目前还不确定。综上所述，由于AMH严重抑制PCOS患者窦卵泡的发育，并与雄激素具有明显的协同作用，因此临床上较高水平AMH的PCOS患者更易合并高雄激素血症。

在PCOS患者中，有50%～80%存在糖脂代谢紊乱，易合并高脂血症、IR、糖尿病等代谢疾病[12]。近年来越来越多的研究发现，AMH与IR之间也具有某种关系。本研究发现AMH与FBG、FINS及HOMA-IR、120 min胰岛素、ApoB呈负相关，而与HDL呈正相关。其中HDL是动脉粥样硬化的保护因素，有研究显示低水平的AMH似乎与动脉粥样硬化有关[16]，但这并不能排除AMH不是PCOS合并MS的独立危险因素。关于AMH与IR的关系，历来众说纷纭。本研究结果与多个中外临床研究结果大相径庭[17-19]，出现该现象可能由于本研究患者样本数量较少，造成结果不一致。Park等[20]研究发现，对于非PCOS患者，AMH与IR之间的确存在独立的负相关关系，然而Bayrak等[21]发现PCOS患者用二甲双胍治疗一段时间后，IR明显改善，而AMH水平较治疗前并无明显差异。本研究分析认为，虽然AMH与IR之间的负相关关系仍需探讨，但可以肯定的是，临床上较低AMH水平的PCOS患者糖脂代谢指标更差，更易合并IR及MS。此外，本研究意外的发现，AMH与FT3呈显著负相关。对此国内研究较少，国外有研究比较了PCOS患者伴和不伴自身免疫性甲状腺病的AMH水平，二者无明显差异，说明AMH对甲状腺功能的影响较小[22]。

PCOS患者有肥胖、痤疮等临床特征，与痰湿证的主要表现一致。中医古籍中无此病名，散见于“不孕”“闭经”“经迟”等病中。由于素体肥胖或饮食失节，脾胃受损，痰湿内生，留滞冲任，痰壅胞宫而发病[23]。其中“脾虚痰湿”作为PCOS的重要病机和主要证型，本研究发现痰湿型PCOS患者的AMH水平显著低于非痰湿型患者。有研究曾证实痰湿型的PCOS较非痰湿型存在更为明显的糖代谢异常，这与本研究发现的较低AMH水平的PCOS患者糖脂代谢指标更差的结果高度一致[24]。但是三者之间具体的机制尚需更可靠的临床研究加以验证。

综上所述，AMH在一定程度上可以评估PCOS的严重程度，其中较高水平AMH的PCOS患者更易合并高雄激素血症，中医辨证更倾向于非痰湿型;较低AMH水平的PCOS患者糖脂代谢指标更差，更易合并IR及MS，中医上更易辨证为痰湿型。

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（2020-05-07收稿 责任编辑：杨燕）