急性视网膜坏死综合征的治疗进展

段仙梅 薛黎萍

[摘要]急性视网膜坏死综合征（ARN），又名桐泽型葡萄膜炎，其特征是重度葡萄膜炎伴有视网膜动脉炎，周边大量渗出，视网膜坏死，玻璃体高度混浊，后期出现视网膜裂孔及视网膜脱离。病因多为疱疹病毒（包括 HSV 和 HZV）感染所致。本病患者一般视力极差，严重者甚至致盲，且治疗困难，因此早期诊断及治疗非常重要。目前诊断主要依据临床表现及相关影像学及实验室检查，聚合酶链式反应检测对病原学的检出具有高度特异性及敏感性，对疾病的早期诊断及治疗具有重要意义。目前 ARN 的治疗方法主要以口服伐昔洛韦及玻璃体腔注药为主，预防性激光及玻璃体切割手术效果尚不明确。

[关键词]急性视网膜坏死综合征;聚合酶链式反应;伐昔洛韦;玻璃体腔注药

[中图分类号] R774.1 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0056-05

Progress in treatment of acute retinal necrosis syndrome

DUAN  Xianmei1    XUE  Liping2

1. Department of Ophthalmology， Tonghai County People's Hospital， Yunnan， Tonghai 652700;2. Department of Ophthalmology， Second People's Hospital of Yunnan Province，Yunnan， Kunming 650000， China

[Abstract] Acute retinal necrosis syndrome （ARN）， also known as Kirisawa's uveitis， is characterized by severe uveitis accompanied by retinal arteritis， massive exudation， retinal necrosis， highly turbid vitreous， and retinal tears and retinal detachment in the later stage. The etiology is mostly herpes virus （including HSV and HZV） infection. Patients with this disease generally have poor eyesight， even blindness in severe cases， and it is difficult to treat， so the early diagnosis and treatment are of great importance. At present， the diagnosis is mainly based on clinical manifestations， related imaging and laboratory examination. Polymerase chain reaction detection is highly specific and sensitive to the detection of pathogens， which is of great significance to the early diagnosis and treatment of diseases. Currently， the main treatment methods of ARN are oral valaciclovir and intravitreal injection， but the effect of preventive laser and vitrectomy remains unclear.

[Key words] Acute retinal necrosis syndrome; Polymerase chain reaction; Valaciclovir; Intravitreal injection of drugs

急性视网膜坏死综合征（acute retinal necrosis syndrome， ARN）1971年由Urayama等首次报道，该病起病急，进展快，预后差，若治疗不及时，使患者失去最佳治疗时机，常导致患者严重的视力丧失[1]。如何及时发现，并早期治疗、挽救患者视力，引起眼科医师的广泛关注。目前 ARN 的治疗方法主要有抗病毒治疗、糖皮质激素治疗、抗血栓治疗、玻璃体腔注药治疗、视网膜激光光凝、玻璃体切割术等综合治疗[2]。本文将对近年来 ARN 诊治情况进行总结，以提高对本病的认识。

1概述

ARN 一般起病隐匿，临床过程可分为急性炎症期、缓解期和并發视网膜脱离期。急性炎症时出现单侧眼红、眼痛、眶周疼痛、眼部刺激感或异物感，早期出现视物模糊、眼前黑影，病变累及黄斑区时可造成视力严重下降。眼部检查眼前节表现为前葡萄膜炎，睫状充血、角膜后尘埃状或羊脂状沉着物、前房有浮游细胞、偶有纤维蛋白渗出或积脓。眼后段早期可有轻至中度玻璃体混浊，后期发展为重度玻璃体混浊，中周部视网膜出现斑块状黄白色浸润水肿病灶，以后逐渐融合并向后极部推进[3]。视网膜血管炎动静脉均可受累，但以动脉为主，视网膜动脉壁有黄白色浸润灶，管径粗细不均，部分可呈串珠状，视网膜小动脉闭塞。轻症者发病1个月后进入缓解期，前节炎症逐渐消退，视网膜渗出吸收，留下视网膜脉络膜萎缩病灶及视网膜血管闭塞[4]。后期重症者坏死区形成视网膜裂孔，导致视网膜脱离。

2 ARN的诊断

2.11994年美国葡萄膜炎协会制订诊断标准

①周边视网膜出现1个或多个坏死病灶，病灶边界清楚;②如果不使用抗病毒药物治疗，病变进展迅速;③疾病呈环状进展;④闭塞性视网膜血管病变伴有动脉受累;⑤玻璃体和前房出现显著的炎症反应[5]。根据临床表现即可做出诊断。但当 ARN 临床表现不典型时可能误诊或漏诊，延误治疗，最终导致患者视力丧失。实验室检查有助于病因诊断，当临床检查结果疑诊 ARN 时应早期予以治疗并完善相关检查。

2.2影像学诊断

眼底荧光素造影（FFA）是诊断 ARN 重要的辅助检查，对 ARN 的早期诊断有重要意义[6]。FFA 主要表现为：早期动静脉充盈迟缓，可呈节段状充盈，静脉扩张，管壁有染色，视神经乳头正常或有荧光素渗漏，黄斑区有水肿时可出现荧光素渗漏，周边毛细血管闭塞形成无灌注区而呈弱荧光，视网膜渗出灶早期呈现弱荧光，晚期呈斑块状荧光素着染，有的形成大片强荧光区，视网膜水肿可有广泛渗漏。

2.3实验室检查

聚合酶链式反应（PCR）可检测眼内液中的病毒 DNA，其最大特点是能将微量的 DNA 大幅增加，能从少量的房水或玻璃体中鉴定出病毒 DNA。大量研究都报告了对房水和玻璃体进行 PCR 检测的方法，研究表明，在检测水痘带状疱疹病毒（VZV），单纯疱疹病毒（HSV）和巨细胞病毒（CMV）时， PCR 灵敏度和特异性均超过90%[7]，对 ARN 早期诊断及治疗起积极的作用。病毒性诊断有助于指导预后及进一步治疗，同时 PCR 可以监测对治疗的反应，并可以通过检测病毒载量来提供抗病毒治疗耐药性的证据[8]。

3 ARN的治疗

ARN 预后极差，如果不进行治疗，2/3的 ARN 患者会发展为双侧 ARN 和（或）孔源性视网膜脱离，有研究报告在 ARN 诊断后3个月内，所有患者中有50%的患者视力为20/200，5年后达到75%[9]。 Paolo 等[10]研究表明初始最佳矫正视力和延迟治疗是中期视觉结果的重要预测指标。Wen 等[11]提出初诊视力差和闭塞性视网膜中央血管病变是威胁视力预后的主要相关因素。因此早期治疗对 ARN 非常重要，一旦疑诊 ARN，应立即开始治疗。

3.1药物治疗

3.1.1抗病毒治疗有研究表明在疾病早期（两周内）使用抗病毒药物，有助于视力恢复，降低视网膜血管闭塞的发生，对该病的预后产生积极作用[12]。抗病毒治疗是治疗 ARN 的主要手段，目的是抑制病毒复制并阻止疾病发展，同时防止未患病的眼睛受累。传统一线治疗提倡静脉滴注阿昔洛韦，目前治疗主要以口服伐昔洛韦及玻璃体内注药为主。

（1）全身抗病毒治疗：①口服伐昔洛韦。伐昔洛韦是鸟嘌呤类似物类抗病毒药物，它是阿昔洛韦的前药，在体内可转化为阿昔洛韦。口服生物利用度（54%～60%）显著高于阿昔洛韦，且不良反应发生率低于阿昔洛韦。对单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、EB 病毒及巨细胞病毒等有较强的抑制作用[13]。Huynh 等[14]研究证明口服伐昔洛韦（1 g，3次/d）玻璃体中的药物浓度可达到 HSV-1，HVS-2和 VZV 的抑制范圍。此外，多个病例报告支持伐昔洛韦在 ARN 中的使用，并且已证明其可有效阻止疾病进展并防止第二只眼受累[15-16]。推荐用量1000～2000 mg，口服，3次/d，至少持续6周。②静滴阿昔洛韦。阿昔洛韦是核苷类抗病毒药，对 HSV-1、HSV-2及 VZV 均有抑制作用，对 HSV-1的作用最强，其次是 HSV-2和 VZV。使用本药物可以防止视网膜坏死区域进行性扩大，促进活动期视网膜坏死病变的消退，同时预防另一眼发病。其用药方式主要为口服及静滴用药。因胃肠道吸收仅15%～30%，早期治疗多静脉给药。推荐使用计量为5～15 mg/kg，3次/d，静脉用药1～3周后，改为口服400～800 mg/次，4～5次/d，维持6～14周。用药期间，应严密监测患者肾功能，避免肾衰。③静滴更昔洛韦。更昔洛韦是鸟嘌呤核苷酸衍生物，其抑制病毒作用较阿昔洛韦更强[6]。主要用于治疗 HSV 和 CMV 感染。其口服生物利用度较低，故常用静脉给药方式，常用剂量为5 mg/kg， q12 h，治疗3周后改为维持剂量[5 mg/（kg ·d）]，治疗4周。治疗中应注意此药引起的骨髓抑制和肾功能损害。④静滴膦甲酸钠。膦甲酸钠是一种无机焦磷酸盐有机类似物，在体内外试验中可抑制包括 HSV-1、HSV-2及 CMV 等疱疹病毒的复制。在不影响细胞 DNA 聚合酶的浓度下，膦甲酸钠在病毒特异性 DNA 聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生抑制作用，从而表现出抗病毒活性。因此，耐阿昔洛韦 HSV 株或耐更昔洛韦的 CMV 株可能会对膦甲酸钠敏感[17]。推荐使用计量为40 mg/kg，静滴， q8 h，持续2～3周，之后改为90～120 mg/（kg ·d）维持治疗。目前最新进展推荐使用口服伐昔洛韦，国外大量研究建议将高剂量的伐昔洛韦用作目前治疗的口服替代品[16]。研究发现伐昔洛韦8 g/d 口服后，阿昔洛韦的血清浓度达到8.49 g/ml，与10 mg/kg，3次/d 静脉滴注阿昔洛韦相当[18]。Baltinas等[19]研究发现在静脉给予阿昔洛韦10 mg/kg tid或口服伐昔洛韦2 g，3次/d 的患者中，严重的视力丧失和 ARN 继发的视网膜脱离率没有差异。这些结果提示口服伐昔洛韦可以达到与静脉注射阿昔洛韦相当的效果[20]。

（2）局部抗病毒治疗。①玻璃体腔注药。玻璃体腔内注药时药物直接作用于病灶，并可在眼内达到较高药物浓度，更有利于控制病情。在早期辅助治疗中使用可立即达到治疗 ARN 所需的药物水平和抑制病毒复制[8]。ARN 的玻璃体内治疗药物选择包括膦甲酸钠和更昔洛韦。多个病例报告了玻璃体内注射膦甲酸钠成功地作为挽救疗法用于对标准疗法无反应的 ARN 病例或作为伐昔洛韦的佐剂。膦甲酸钠推荐使用计量为2.4 mg/0.1 ml，每周1次。Wong 等[21]发现玻璃体腔注射更昔洛韦可用于治疗 ARN。常用的玻璃体腔内注射更昔洛韦的剂量为2 mg/0.1 ml，1～2次/周，连续治疗3周。国外大量的研究表明玻璃体内注射治疗可以通过降低 RD 的风险来改善患者的预后[22]。假设在闭塞性血管炎的情况下，视网膜全身抗病毒药物的渗透率会降低，玻璃体腔注射却能达到增加眼内浓度和加速愈合的效果[8]。

（3）全身用药联合玻璃体腔注射药物抗病毒治疗。集体临床证据提示玻璃体内注射膦甲酸钠联合全身抗病毒治疗可降低严重视力丧失和 RD 发生的风险。Flaxel等[23]报告了与仅接受全身抗病毒药物的患者相比，接受联合治疗的患者视力提高发生率更高， RD 发生率降低。同样， Wong 等[24]人报告说，与单独接受全身治疗的40只眼相比，接受辅助玻璃体内注射膦甲酸钠治疗的64只眼的 RD 风险显著降低（36% vs.60%）。这些研究表明，玻璃体内注药和全身治疗相结合对 ARN 患者的视觉和解剖结局产生有利影响，因此应考虑将其用于 ARN 患者的初始治疗。国外对疑似 ARN 的患者通常口服伐昔洛韦1000～2000 mg，3次/d，每3天联合膦甲酸钠（2.4 mg /0.1 ml）玻璃体内注射作为诱导疗法，直至疾病稳定[25]。全身抗病毒治疗尽早联合玻璃体腔注射膦甲酸钠对 ARN 是一种安全、有效、能改善该病预后的治疗手段。

3.1.2糖皮质激素 ARN 的特征是强烈的炎症反应，糖皮质激素的使用可抑制免疫应答所致的视网膜坏死的进展，在抗病毒药物有效治疗的同时，可用糖皮质激素减轻炎症反应。但因糖皮质激素可促进病毒的复制，必须谨慎考虑糖皮质激素的给药时间。如果过早开始或不联合应用全身抗病毒治疗，可能会增强病毒复制并导致视网膜炎快速发展。口服糖皮质激素通常在抗病毒治疗开始后的24～48 h，目前一般选用泼尼松口服，剂量为0.5～1.0 mg/（kg ·d），使用1周后逐渐减量，治疗时间一般为2～6周。尽管使用糖皮质激素可以减轻 ARN 的炎症反应，但依然要谨慎用药，尤其是局部注射糖皮质激素，因为存在病情快速进展和视力丧失的风险。大规模研究并未显示使用糖皮质激素可改善视力或解剖学结局[22]。

3.1.3抗凝血药研究显示 ARN 患者视网膜血管闭塞与血液的高凝状态、血小板聚集所致血栓形成有关，因此可使用抗凝药物治疗 ARN，目前常规推荐使用阿司匹林（100～400 mg/d）治疗。有学者发现更昔洛韦、醋酸泼尼松片、阿司匹林联合治疗 ARN 疗效优于更昔洛韦、醋酸泼尼松片[26]。但国外研究目前尚无使用抗凝药的有力证据，此外，在每例患者的其他全身性疾病中，这些药物的安全性也是重要考虑因素。

3.2激光治疗

重症 ARN 患者后期 RD 发生率较高，有研究者提出可采用预防性视网膜激光光凝以降低视网膜脱离的发生率[27]。Meghpara等[28]在其回顾性分析中指出接受预防性激光治疗的6例患者均未发生视网膜脱离。Lau 等[29]在22例患者中证明，预防性激光视网膜手术使治疗组的 RD 发生率从80.0%降低到35.3%。但大量研究表明预防性激光治疗并不能阻止病情进展。Risseeuw等[30]分析未发现预防性激光治疗的 ARN 患者的 RD 发生率降低。 Tibbetts 等[31]同样发现预防性激光似乎并未影响 RD 发生率，因为接受预防性激光治疗的眼睛中有58%发生了 RD，而没有进行激光治疗的46%發生了 RD。因此预防性激光治疗目前仍存在较大争议。

3.3手术治疗

ARN 视网膜脱离风险极高，有学者认为早期行玻璃体切割手术可预防视网膜脱离的发生，因为玻璃体切割可以去除玻璃体内坏死的组织碎屑、炎症因子，增加视网膜局部的灌注及氧气供应，从而抑制病毒复制达到预防视网膜脱离的目的。因此早期手术能保存患者的残余视力，甚至可提高视力。如果发生了视网膜脱离才行手术，大部分患者视力都已经非常差[32]。有学者认为 ARN 患者在患眼出现重度玻璃体混浊、眼底检查及激光治疗困难、视网膜坏死区域达后极部、周边网膜已发现裂孔或有广泛玻璃体视网膜增殖时，应实行PPV 手术[33]。然而，大量国外研究并未肯定预防性 PPV 对 ARN 患者预后的积极作用[19]。Shima等[34]研究表明预防性玻璃体切割术并未改善 ARN 患者的最终最佳矫正视力。 Liu 等[35]研究表明，预防性玻璃体切割术不能预防 ARN 患者发生 RD，也不能改善 ARN 的预后。没有足够的证据支持早期玻璃体切割术可预防 ARN 患者的 RD 和严重视力丧失，预防性玻璃体切割术的作用尚不清楚，但值得进一步研究。

综上所述，ARN 是一种严重的致盲性眼病，应早诊断，早治疗。PCR 可帮助我们快速识别 ARN 的确切病因并启动及时治疗[36]。对 ARN 的最佳管理包括采用大剂量口服伐昔洛韦作为诱导治疗以及玻璃体内抗病毒治疗的即时治疗。玻璃体内膦甲酸钠的辅助使用可能比单独使用全身治疗更有效。有关预防性激光治疗和预防性玻璃体切割术的证据目前尚不充分。目前 ARN 的治疗还有局限性，仍需要更多研究，以提高疾病治愈率。

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（收稿日期：2021-06-17）