乌司他丁对脓毒症患儿血清炎症因子的影响

马张杰

脓毒症是儿科常见的危重症之一，临床表现多样，累及多部位，如不采取及时有效治疗，病情迅速恶化，导致多系统或器官的功能障碍，危及生命。临床对脓毒症患儿的急救措施较多，包括液体复苏、抗生素、早期血液净化等，均取得了一定的疗效[1]。目前脓毒症的病变机制较多，已明确涉及全身炎症网络反应，某些标志物，如血清髓样细胞触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）、降钙素原（procalcitonin，PCT）含量与脓毒症患儿的病情及脏器损害呈正相关，能敏感并特异的反应脓毒症严重程度，有助于病情监测及评价疗效[2]。另外，脓毒症与小儿机体免疫功能关系密切，脓毒症在免疫功能低下的患儿中多见，除了传统的CD4+、CD8+指标以外，证实CD64是评估脓毒症的一个新指标[3]。有学者根据脓毒症的炎症机制，通过影响全身炎症反应的多环节，达到抑制炎症治疗脓毒症的目的。乌司他丁在抗炎、脏器保护、改善微循环等方面发挥重要作用，同时还具有免疫调节机制，据报道[4]乌司他丁能够减轻脓毒症患者全身炎性反应，降低28 d病死率，适用于脓毒症的抢救治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2012年4月—2016年7月，选择本院ICU收治的脓毒症患儿，共计70例可进行疗效评价，男性41例，女性29例，年龄6～13岁，病因：重症肺炎26例，败血症15例，手足口病11例，脑炎9例，感染性腹泻5例，扁桃体炎4例。根据患儿治疗方案不同分为两组，各35例，经统计分析，两组资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），均衡性良好，本项目经院内伦理委员会批准，见表1。

表1 （续）

表1 两组患儿基本资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合小儿脓毒症的诊断标准[5]，性别不限，能耐受治疗。（2）已明确治疗内容，患儿家属或其监护人签订治疗同意书。

1.2.2 排除标准 （1）先天遗传性疾病，癫痫。（2）凝血障碍、血小板降低，血液系统疾病。（3）发育障碍、精神发育迟滞者。（4）入院2周前曾采用糖皮质激素、血管活性药物。（5）中断治疗及失随访病例。

1.3 方法

患儿入院后立即确定治疗方案，1级护理，控制原发疾病，保护重要脏器。对照组采用脓毒症集束化治疗，确定感染，积极抗生素治疗、液体复苏、机械通气、营养支持、血管活性药物，配合退热、降温等对症治疗，常规监测生命体征，包括呼吸、血压、心率等，观察神情、面色及精神状态变化，检测血尿、肝肾功能及电解质，保证水、电解质及酸碱平衡。观察组在此基础上采用乌司他丁治疗，注射用乌司他丁（厂家：广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134，规格：10万U/支）2万U/kg+生理盐水20 mL制成稀释液，采用微量注射泵静脉注入，持续约1 h完毕，2次/d，早晚各1次，持续治疗7 d，密切观察病情。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 记录患儿临床症状体征、生命体征和生化指标改善情况，标准如下，基本痊愈：临床症状、体征基本恢复正常，生命体征平稳，生化指标恢复。显效：临床症状、体征显著缓解，生命体征接近正常，生化指标改善。有效：临床症状、体征显著好转，生命体征较为稳定，生化指标改善。无效：上述临床症状、体征及生化指标无改善，或加重死亡。将基本痊愈、显效、有效之和计为总有效例数[5]。

1.4.2 生化指标 治疗前后采血液标本，为空腹肘静脉3 mL，静置10 min，在离心机下离心，移液器分离及分装，及时送检检验科，避免反复融冻。（1）T淋巴细胞亚群：采用流式细胞仪测定血清CD4+、CD8+、CD64+含量，仪器为Beckman CytoFLEX FCM贝克曼流式细胞仪，为配套试剂，按照仪器及试剂进行一系列操作。（2）采用酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清可溶性髓系细胞触发受体1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）、PCT含量，仪器为日立7600型全自动生化分析仪，sTREM-1试剂盒由南京建成生物科技研究所提供，PCT试剂盒由武汉明德生物科技股份有限公司提供。

1.4.3 随访状况 治疗期间及治疗后进行28 d随访，记录患儿住ICU时间和死亡率，同时观察不良反应状况。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用 （x-±s）表示，组间及组内比较采用t检验，计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

由表2可见，对照组总有效率为77.14%，低于观察组的94.29%，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患儿临床疗效比较[例（%）]

2.2 治疗前后两组患儿T淋巴细胞亚群水平比较

由表3可见，与治疗前比，两组治疗后血清CD4+含量升高、CD8+含量降低，CD64+含量降低，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；与对照组比，观察组治疗后血清CD4+含量较高、CD8+含量较低，CD64+含量较低，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 （续）

表3 治疗前后两组患儿T淋巴细胞亚群水平比较（%，±s）

表3 治疗前后两组患儿T淋巴细胞亚群水平比较（%，±s）

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2.3 治疗前后两组患儿血液生化指标比较

由表4可见，与治疗前比，两组治疗后血清sTREM-1、PCT含量降低，比较差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组比，观察组治疗后血清sTREM-1、PCT含量较低，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 治疗前后两组患儿血液生化指标比较（x- ±s）

2.4 随访状况

治疗期间无中断治疗及失随访病例，均未出现如严重出血、溶血等不良事件。对照组仅1例患儿血压突然上升20～30 mmHg，经处理后及时纠正。对照组住ICU时间为（14.53±3.21）d，长于观察组的（11.15±2.89）d，比较差异有统计学意义（t=4.630，P=0.000），对照组28 d死亡率为22.86%（8/35），与观察组的14.29%（5/35）比较，差异无统计学意义（χ2=0.850，P=0.357）。

3 讨论

脓毒症是危重患者常见的并发症，各种严重感染、烧伤、休克均可导致，随着重症救治技术的进步，脓毒症患者的死亡率逐渐降低，但部分地区仍高达20%[6]。尤其在儿科ICU，脓毒症常见于早产、基础疾病和免疫力低下患儿，大部分脓毒症患儿的预后差[7]，成为导致住院儿童病死的重要原因之一。有报道[8]ICU严重脓毒症患儿的病死率为44.93%，一旦合并基础疾病或脏器功能障碍，死亡率显著升高，且患儿年龄越小，死亡率越高。学者们已认同早期积极干预是改善患儿脓毒症预后和降低死亡率的关键，提出的早期抗生素和器官支持的益处。据报道[9]入院后1 h内抗生素可以提高脓毒症预后，6 h目标治疗能够提高患者28 d生存状况。但传统抗感染、对症支持及稳定内环境治疗对脓毒症患儿所起的作用有限，且早期推荐糖皮质激素，并未取得理想的结果，与其他疾病的研究进程相比，脓毒症患儿的治疗进展仍旧缓慢。近年来，针对脓毒症全身炎症反应环节，来减少炎症因子的超量及降低靶器官损伤，成为热点[10]。

脓毒症患儿的病理状态是脓毒症治疗不可缺少的，全身炎性反应紊乱是导致脓毒症发病及进展的重要机制，与全身多系统、器官的病理生理改变相关[11]。随后，脓毒症的治疗研究转移至机体促炎/抑炎反应，机体炎症情况被绘制出多种炎症模式[12]。正常情况下人体存在少量乌司他丁，药效作用较复杂，有多种生物学效应，与丝氨酸蛋白酶结合，起到抗炎活性，对细胞和组织最直接保护[13]。除此之外，其还具有清除氧自由基、改善免疫功能等药理作用[14]。有人发现与治疗前比，在乌司他丁治疗7 d后血清IL-6、TNF-α水平降低，改善程度更明显，对肾功能起到良好的保护作用[15]。炎性因子水平可以指导临床抗炎治疗，目前发现的炎症因子已达10多种，传统的TNF-α、白介素类等细胞因子极为普遍，但其缺陷是敏感度高和特异度低，可能造成脓毒症的过度诊断，也将漏诊部分免疫抑制患者[16]。目前，sTREM-1及PCT的检测越来越受到重视，判断疾病严重程度及预后优于CRP[17]。另外，脓毒症发生发展，与机体免疫功能相关，表现为以T淋巴细胞免疫抑制。CD64是IgG的高亲和力受体，在急性炎症的1h内即刻表达，临床有关CD64在脓毒症中应用报道较多[18]。

本次发现，治疗后两组患者的血清CD4+含量升高，CD8+、CD64+含量降低，治疗后两组患者的血清sTREM-1、PCT含量降低，临床疗效相应提高，说明了两组患者的炎症反应程度降低，免疫抑制改善，从而提高治疗效果。但与对照组比，乌司他丁组治疗后各项指标改善程度更高，临床总有效率94.29%明显高于对照组77.14%，说明了乌司他丁可以促进脓毒症患儿免疫功能的恢复，进而阻止进一步炎性损伤，利于病情预后。另外，药物的安全性十分重要，尤其是儿科领域。关于乌司他丁的不良反应报道较少，多见过敏反应，皮肤发红及瘙痒感，偶见恶心、呕吐、腹泻等[19]。从药理学上来看[20]，乌司他丁在给药6 h后以低分子方式从尿液中排出体外，连续给药7 d不存在蓄积现象，证实了乌司他丁对于脓毒症治疗的安全性，患儿可以耐受，并缩短了住ICU时间。对患儿进一步随访发现，两组间28 d死亡率并无显著差异，关于乌司他丁对于脓毒症的远期预后需要进一步验证。

综上所述，本项目就脓毒症患儿70例的T淋巴细胞亚群和sTREM-1、PCT、住ICU时间、死亡率及不良反应进行研究，证实应用乌司他丁对脓毒症患儿疗效显著，降低血清TREM-1、PCT、CD64+水平，提高免疫功能，预后较好，且安全性高。