瘦型非酒精性脂肪性肝病的特点及其研究进展

林惟妙 虞朝辉

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD),是一种排除过量摄入酒精以及其他明显的肝损因素以外，以肝实质细胞过量脂肪沉积为特征的临床病理综合症。自1980年第一例非酒精性脂肪肝病例报道，非酒精性脂肪肝的发病率逐年增长，并已成为当今世界最常见的慢性肝脏疾病之一，目前此病在成年人中的患病率大约为25%。许多研究认为NAFLD的发生与肥胖密切相关。NAFLD的发生率随着肥胖人数的增多而增加[1]。然而，在NAFLD患者中，仍然存在一部分患者的BMI水平处于正常范围，甚至低于正常，这引起了许多临床医生的关注。

一、定义和流行率

对于西方人群BMI <25 kg/m2，东方人群BMI<23 kg/m2的NAFLD患者，我们就将他们称为瘦型患者[2]。目前，瘦型NAFLD在全球的发病率大约在1%～15%[3-7]。在表1中，我们可以看到不同种族的发生率是各不相同的，瘦型NAFLD在东方国家的发病率远高于西方国家，这可能与不同种族基因以及生活方式等差异有关。

绝大多数的研究都认为，老年人和男性人群更倾向出现瘦型NAFLD[8]。Zou等[4]一项回顾性研究共纳入了14365名NAFLD患者，其中大于65岁的脂肪肝患者中，瘦型患者占40.9%，小于65岁中的瘦型患者比例为25.2%，而男性患者中，瘦型NAFLD患者占34%，而女性瘦型患者仅占24.2%。而Wei等[5]研究发现，在50岁以下时，男性的瘦型NAFLD发病率远高于女性，对于50岁以上的人群，男女发病率之间却无明显差异。

表1 瘦型非酒精性脂肪性肝病发病率总结

二、瘦型NAFLD的临床特征

(一)临床表现与体征 绝大多数的瘦型NAFLD患者都是无症状的，部分患者可出现恶心、乏力等非特异性表现。胖瘦型NAFLD患者最大的差异在于BMI与腰围。瘦型患者的BMI以及腰围明显小于胖型患者，但相对于健康人群来说，瘦型患者中心性肥胖的比例明显增多，并且其内脏脂肪含量与胖型脂肪肝患者水平相当[9]，而且有研究发现，存在代谢性肥胖的正常体质量人群患2型糖尿病的风险是正常体质量人群的3～4倍。因此相比于BMI，中心性肥胖被认为可以更好地预测胰岛素抵抗，也与NAFLD发生更加密切相关，其主要机制可能与胰岛β细胞代偿反应缺陷，胰岛素抗脂解能力减弱，游离脂肪酸增多有关，而长期高游离脂肪酸又可进一步加重胰岛素抵抗，这也就是我们常说的脂毒性[10]。

(二)实验室检查 瘦型NAFLD患者的血脂含量、空腹血糖和肝功能损害情况介于健康人群和胖型患者之间。尽管瘦型健康人和瘦型NAFLD患者之间空腹胰岛素水平无差异(5.0 vs 6.8，P=0.055)，但是瘦型NAFLD患者在糖耐量方面却表现为显著的受损，受损情况甚至达到与胖型NAFLD患者相当的程度(OGTT 1 h：175 mg/dl vs 195 mg/dl，P=1.000；OGTT 2 h：126 mg/dl vs 122 mg/dl，P=0.055)[11]。Leung等[12]通过多因素分析发现在非肥胖患者中，高甘油三酯水平甚至是高NAFLD活动性评分的独立危险因素(OR=1.644,P=0.021)。Denkmayr等[13]的研究还发现空腹血糖和国际标准化比值(INR)是提示瘦型患者存在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的指标之一。

另外，与无脂肪肝的肥胖人群相比，非肥胖患者倾向于有更高水平的铁蛋白、血红蛋白和血细胞比容[14]。铁蛋白的升高还被认为与疾病的严重程度相关[5]，这可能是因为铁过载可增加活性氧的生成，通过氧化应激损伤肝脏脂质代谢，以及促进促炎因子的产生。

(三)组织学特征 与胖型患者相比，大部分研究认为，瘦型NAFLD患者有较轻水平的脂肪变性、气球样变，较低的纤维化比例、程度和肝硬度。Jonathan等[12]研究发现存在2级及以上的脂肪变性和气球样变的患者倾向于有更高的甘油三酯水平，而高肌酐水平则是提示高级别纤维化的独立指标(OR=1.059；95%CI：1.014-1.107；P=0.01)。但是，Denkmayr 等[13]的研究发现，瘦型NAFLD患者的组织损伤较非肥胖患者严重，并且达到了与肥胖患者相当的程度。其中，瘦型患者肝硬化比例甚至高于非肥胖(8.1%比1.7%，P=0.01)和肥胖患者(8.1%比2.0%，P=0.027)。因此，目前对瘦型NAFLD患者肝脏组织学的特征还没有统一的结论，仍需进一步探索研究。

(四)并发症和预后 目前，对于瘦型NAFLD的并发症和预后方面仍存在较大的争议。瘦型NAFLD被认为是高血压、糖尿病和代谢综合征发生的独立危险因素[15]。某研究随访7年发现[8]，胖瘦型NAFLD在并发症发生的种类上是相似的，但是在并发症发生率上还是有较大差异的。瘦型患者并发糖尿病的比例明显低于胖型患者，但是相比于健康人群，瘦型NAFLD患者并发糖尿病的风险仍然是大大增加的。因此，无论是胖瘦型NAFLD患者，我们都应密切关注并减少其并发症发生的可能。然而，在并发症发生率上仍未达成统一的观点。Feldman等[11]的研究发现瘦型NAFLD患者与胖型患者并发糖尿病的比例无差异(30.9% vs 36.0%，P=0.588)。而另一项针对美国人群的研究发现[4]，瘦型NAFLD患者并发代谢性疾病、心血管疾病以及肿瘤的比例高于胖型患者。这可能与不同样本的大小和人群纳入以及不同统计学方法等因素有关。

另一项研究，在胖瘦型NAFLD分组的情况下，又根据腰围进行了亚组分析。研究发现，无论是胖型还是瘦型，其并发症发生率均随腰围的增长而增长。其中对于腰围大于102 cm的男性患者或腰围大于88 cm的女性患者来说，瘦型NAFLD患者发生糖尿病、斑块和2级以上纤维化的比例大于胖型患者[16]。有研究发现，腰围可作为所有类型NAFLD疾病严重程度的强烈预测指标，而尿酸、BMI、胰岛素抵抗水平只能预测超重和肥胖NAFLD的疾病严重程度[17]。这一研究不仅进一步证实了中心性肥胖与NAFLD的密切关系，而且提示我们根据不同NAFLD类型，选择合适的指标进行监测。

在死亡率方面，有研究发现[18]，瘦型患者的死亡率水平与非肥胖NAFLD患者相似，但远低于肥胖患者。但是Zou等[4]研究认为，瘦型/非肥胖型脂肪肝患者的15年累计全因死亡率明显高于胖型脂肪肝患者(51.7%比27.2%，P<0.01)。这可能与样本选择偏倚和一些混杂因素有关，仍需要一个大样本、多种族的人群进行深入的统计分析。

三、机制

(一)基因 某研究发现父母或兄弟姐妹中有NAFLD患者的儿童患NAFLD的概率更高[19]，这提示我们基因在NAFLD发病中起到重要的作用。为了探寻瘦型NAFLD与健康人群、胖型患者基因差异，某研究利用单核苷酸多态性分析，发现瘦型患者PNPLA3等位基因多态性比例较健康人群明显增加，并达到与胖型NAFLD相似的程度[11]。PNPLA3与肝脏脂质沉积相关。PNPLA3突变产生的蛋白在脂滴表面聚集，从而阻止极低密度脂蛋白的分泌，进一步导致肝脏脂变。进一步研究发现，PNPLA3 rs738409 G等位基因与肝脏脂质增多密切相关[20]。在瘦型患者中，PNPLA3 GG携带者可增加患NASH和2级以上纤维化的风险[16]。因此，PNPLA3对瘦型NAFLD影响可能大于胖型NAFLD，而对于携带PNPLA3 GG基因的瘦型患者，我们应更密切地监测肝脏病情进展。

SREBF基因与人类许多代谢性疾病相关。一项研究统计发现，52%的瘦型NAFLD患者存在SREBF A等位基因突变，而健康人群仅有32%出现。SREBF-1c多态性还与肝脏脂变严重程度、炎症、NASH发生、葡萄糖稳态受损和脂联素反应等均相关[21]。

此外，TM6SF2基因也被认为与瘦型NAFLD发病相关。TM6SF2的表达可促进肝细胞中胆固醇的生物合成[22]。Chen等[23]研究发现，瘦型NAFLD患者TM6SF2 rs58542926(T)等位基因多态性的比例甚至大于胖型患者。研究者通过多因素分析矫正混杂因素发现，TM6SF2 rs58542926(T)等位基因仍然是瘦型NAFLD发生的独立危险因素(OR=2.567,95%CI:1.426～4.619，P=0.002)。

(二)代谢因素 胰岛素抵抗是NAFLD发生的一个重要机制。除此之外，瘦型NAFLD的发生与胆汁酸也密切相关。与胖型患者相比，瘦型患者的脱氧胆酸，糖去氧胆酸和鹅去氧胆酸较低，而甘胆酸，次级胆汁酸含量较高。瘦型患者体内成纤维细胞生长因子(FGF19)含量较高。而FGF19有重要的代谢调节作用,如提高能量代谢、改善血糖等。并且在使用胆汁酸转运蛋白抑制剂后，小鼠肝脏炎症和纤维化程度降低，提示抑制胆汁酸重吸收可改善瘦型脂肪性肝炎[23]。

Leung等[11]的研究分析了瘦型健康人，瘦型NAFLD、胖型NAFLD患者血液中代谢组学的异同。该研究发现，瘦型健康人与瘦型NAFLD患者间存在64种完全不同的代谢组件，其中以溶血磷脂酰胆碱(lyso-PC C17:0)、磷脂酰胆碱(PC ae C36:3)、谷氨酸差异最为显著。而与胖型脂肪肝相比，瘦型患者中的赖氨酸含量更高，而酪氨酸和缬氨酸含量较低。Yamakado等[24]研究发现，内脏脂肪累积的患者血液中的赖氨酸和缬氨酸含量较高。因此，赖氨酸可能也参与到瘦型NAFLD的发病中，可成为提示瘦型人群体内代谢失调的指标之一。

另外，高尿酸也可导致胰岛素抵抗，激活肾素血管紧张素系统，加剧线粒体氧化应激，从而导致NAFLD的发生。血液中尿酸水平升高可能是瘦型NAFLD，甚至瘦型NASH的危险因素之一[25]。而Zhang等[26]的队列研究共纳入了6285名BMI小于24 kg/m2的中国人(5631名正常健康人群，654名瘦型NAFLD患者)，研究同样也发现，瘦型NAFLD患者血液中尿酸水平高于正常人群，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低于正常人群，尿酸与HDL-C的比值(uric acid to HDL-cholesterol ratio，UHR)在脂肪肝患者中明显升高(14.25% ± 5.33%比10.09% ± 4.23%,P<0.001)。即使是对于一些尿酸和HDL-C水平正常的瘦型NAFLD患者，他们的UHR也仍然是升高的，因此，UHR也许可作为瘦型NAFLD患者的一个新型监测指标。

(三)肠道菌群 肠道菌群在维持代谢稳态上有着重要作用，而肠道菌群和微生物代谢产物是各种肝脏疾病发生的重要机制[27]。研究发现，瘦型NAFLD患者与胖型患者和健康人群的肠道菌群丰度均不相同。瘦型患者富含梭菌属(Clostridiales)和瘤胃菌属(Ruminococcaceae UGG-008)，这些菌群被认为可参与胆汁酸的合成，而胖型患者富含瘤梭菌(Ruminiclostridium)和链球菌属(Streptococcus)[23]。Yun 等[28]的研究发现，脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)与瘦型NAFLD也存在相关性。

(四)环境因素 环境因素中，饮食摄入有着一个至关重要的地位。非肥胖患者总能量摄入和碳水化合物摄入低于胖型脂肪肝患者，这可能与抑制肥胖相关。而非肥胖患者胆固醇摄入量更多，多不饱和脂肪酸摄入量较少，多不饱和脂肪酸又被认为可缓解NAFLD活动性，因此较少摄入多不饱和脂肪酸可能是NAFLD患者后续肝脏脂变进展的原因之一[9]。

果糖的摄入在瘦型NAFLD发病机制中也发挥着重要作用。Assy等[29]的长达36个月的随访研究发现，80%的瘦型NAFLD患者存在过度摄入果糖的现象，其主要为软饮料(例如，可口可乐)和果汁等，而正常人群中仅有20%存在该现象(P<0.001)。当控制饮食成分和体力活动等因素后，饮料的摄入量是唯一能够预测脂肪肝的独立变量。

四、治疗

目前，针对瘦型NAFLD的治疗仍以减轻体质量、饮食干预和增加运动量为主。Alam等[30]的研究发现，减轻任意体质量均可减轻肝脏脂变、气球样变和NAS评分。Kwak等[31]研究共纳入2513名健康人，1205名NAFLD患者，跟踪随访其运动量及其临床表现、实验室检查、影像学表现、肝脏脂肪含量等变化，发现总运动量与NAFLD之间存在负相关关系，运动量较大的瘦型受试者发生NAFLD的OR值为0.68(95%CI：0.54～0.85,P<0.01)，并且存在一个剂量相关性。Kate等[32]的研究发现，抗阻运动8周在不影响体质量基础上，仍可减少13%的肝脏脂肪。而且脂质氧化和胰岛素抵抗方面也得到了改善。这些研究都证实了运动对改善瘦型NAFLD的有效性。

药物治疗方面目前没有特效药，药物治疗主要还是针对活动性的NASH，例如利拉鲁肽以及胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe均可在一定程度上减轻肝脏损伤[33-34]。考虑到瘦型/非肥胖型NAFLD患者存在过度摄入胆固醇的现象，Enjoji等[34]的研究纳入8例非肥胖型NAFLD，给予胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe，跟踪随访1年，发现在使用Ezetimibe 6个月时，患者血液中ALT水平已出现下降[(70.125 ± 24.608)比(36.635 ± 19.405)U/L，P=0.0135]，其中有4名患者血液ALT水平甚至降到了正常水平，这说明Ezetimibe可能是一种新型治疗NAFLD的方法。然而，超声学检查并未提示脂肪肝有明显的改善，仍需一个更大样本和更全面的研究分析该药物的疗效。另外，降脂药和微生物制剂对NAFLD病情也有一定的治疗效果[35]。

综上所述，即使是BMI正常或低于正常的人群也仍然有发生NAFLD的风险。代谢因素、基因、肠道菌群和环境等多种因素共同参与瘦型NAFLD的发生、发展，并且还大大增加糖尿病、心血管疾病以及其他代谢性疾病的风险，治疗上仍以饮食干预和增加运动等生活干预为主，辅以部分药物治疗。但是关于瘦型NAFLD仍存在许多争议有待解决，比如与胖型NAFLD相比预后和死亡率如何，有哪些监测指标，以及有无更好的治疗方法，因此仍需进一步研究探索瘦型NAFLD的相关问题。