15例急性药物性肝损伤伴急性肾损伤患者的临床特征分析

付双楠 何婷婷 张宁 周超 张晶晶 王宣 李昕 孙志华 刘鹏程 宫嫚

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)已成为近年来主要非感染性肝病之一，急性DILI同时伴有急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的患者住院周期长、治疗难度大，现将15例急性DILI伴AKI病例特征分析如下。

资料与方法

一、研究对象

纳入2011年1月1日至2019年12月31日解放军总医院第五医学中心收治的急性DILI伴AKI患者15例。所有患者无基础肾病史，无酗酒史。

二、诊断标准

DILI诊断标准参照2015年我国《药物性肝损伤诊治指南》[1]。肝损伤分型①肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

AKI诊断标准参照《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)临床实践指南：急性肾损伤》[2]：符合以下之一即可诊断，①48 h内血肌酐(SCr)上升≥26.5 μmol/L；②7 d之内，SCr上升至≥基础值的1.5倍；③尿量<0.5 mL/(kg·h)，持续6 h。AKI诊断分期为1～3期。

三、疗效判定标准

DILI疗效判断：好转为症状、体征好转或消失，肝功能异常值较治疗前下降50%以上。无效为症状、体征无明显改善，肝功能指标无下降或加重。

AKI疗效判断：好转为不依赖于肾脏替代治疗，血肌酐水平较治疗前下降，甚至恢复至基线水平。无效为血肌酐水平较治疗前无下降，依赖肾脏替代治疗。

总体疗效判断：好转为DILI和AKI均好转判定好转。无效为DILI及AKI，任其一无效判定为无效，自动出院判定为无效。死亡为住院期间死亡。

四、方法

收集15例患者的人口学资料、临床症状、损伤肝脏的药物种类、实验室检查、预后等。

结 果

一、一般资料

15例患者中男6例，女9例，年龄为(64.9±10.3)岁，其中年龄≥60岁8例，45～59岁6例，<45岁1例。纳入病例临床表现以纳差最常见，为10例，其次为乏力9例、尿黄8例，身目黄染、发热各4例，腹胀4例，水肿3例，恶心2例，皮肤瘙痒、意识模糊、皮疹、少尿各1例。7例患者无基础疾病，2例有高血压病合并糖尿病，类风湿性关节炎合并高血压病1例，糖尿病、高血压病、类风湿性关节炎、甲状腺功能亢进(简称甲亢)、甲状腺功能减低(简称甲减)各1例。所有患者可疑药物具体应用情况见表1。

二、实验室结果

所有指标为诊断AKI时所测，ALT 157～1 746 U/L；AST 114～1 600 U/L；ALP 87～534 U/L，平均(231.2±139.6)U/L；TBil 160.7～707.4 μmol/L，平均(354.78±144.52)μmol/L；DBil 140.9～435.1 μmol/L，平均(268.67±101.37)μmol/L；GGT 32～755 U/L，平均(193.04±232.71)U/L；BUN 3.50～21.89 mmol/L,平均(9.81±5.04)mmol/L；Cr 116～340 μmol/L，平均(167.53±71.12)μmol/L。见表2。

三、肝损伤严重程度分级、临床分型、肾损伤分期及转归情况

患者中肝损伤5级2例，4级12例，3级1例。临床分型以肝细胞型为主(7例)，其次为混合型(5例)和胆汁淤积型(3例)。肾损伤以1期为主(9例)。15例患者总体转归有8例好转，5例无效，2例死亡，无肝移植病例。见表3。

表1 15例急性DILI伴AKI患者的一般信息

表2 15例急性DILI伴AKI患者实验室检测指标

表3 15例患者DILI严重程度分级、临床分型、AKI分期及转归情况

四、并发症

腹水8例，胸水5例。肺部感染7例、自发性细菌性腹膜炎5例、败血症4例、感染性休克3例。电解质紊乱5例。肝性脑病3例。上消化道出血2例，失血性休克1例。

讨 论

肝脏和肾脏是参与体内药物代谢或排泄的主要器官，药物引起的肝肾损伤是药物或代谢物通过直接毒性或诱导免疫反应对肝脏及肾脏造成的一种损伤[8]。DILI的发病机制多与药物及代谢产物直接肝毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、免疫反应以及胆道损伤相关[9-10]。药物所致的AKI，考虑与药物引起肾小管上皮损伤、间质性肾炎、肾小球疾病、梗阻性肾病以及肾脏血流减少相关[11]。有研究表明，引起DILI及AKI的药物主要有抗菌类、消化系统类、化疗及靶向药物、心血管类、中草药等[12-15]。

既往研究发现单纯DILI患者通常女性略多于男性[16]。本研究结果显示，急性DILI伴AKI患者女性亦稍多于男性，其原因考虑为：①由于女性转运体P-糖蛋白的活性较低，使更多药物留在肝脏；②女性一部分CYP酶(参与的氧化代谢是药物清除的主要途径)活性低，使得女性对一些药物的清除率低于男性；③由于女性的肾血流量、肾小球过滤量、肾小管分泌量和肾小管重吸收量均低于男性，而肾血流量和肾小球滤过量的增加可提高药物的肾清除率，故女性药物的肾清除率低于男性[17]。老年人是药物导致肝肾联合损伤的主要人群，本研究中患者平均年龄64.9岁，考虑与老年人的肝脏代谢能力下降、肝血流量减少、蛋白质合成功能减弱，以及肾血流量逐渐降低、肌酐清除率逐渐下降、肾小管因老化而出现上皮细胞脂肪变性及萎缩、基膜增厚等肾脏本身的生理变化等因素有关[18，19]。

本研究中患者有着明显的临床特点，即严重的肝损伤却常伴有轻度的肾损伤。既往有研究表明，ALF患者的AKI的发生率达70%[20]。本研究中除病例15外，肝损伤程度均达到肝衰竭或致命。在ALF并AKI患者中，应注意鉴别肾前性AKI、肝肾综合征型AKI、肾实质性AKI[21]。本研究中病例11考虑为肾前性AKI，经积极补液、平衡出入量等治疗后好转；病例2、5、6均在急性ALF上出现的AKI。目前国内文献及指南对肝肾综合征的诊断标准并不统一，但本研究中3例患者需考虑肝肾综合征型AKI可能，经治疗后1例死亡，2例无效，可见在ALF基础上发生肝肾综合征型AKI预后差。2例死亡病例均达到ALF程度，均为老年人、伴有基础疾病，均发生严重的并发症，其中1例发生感染性休克，另1例发生失血性休克；病例4年龄虽然最小，但是仍出现ALF及自发性细菌性腹膜炎、败血症(大肠埃希菌)等并发症，最终治疗无效，可见一旦出现肝衰竭并伴有多部位感染等多个严重并发症，则预后较差。

急性DILI伴AKI的病例特征如下：①男女均有发病；②老年患者为主要发病群体；③临床表现以纳差、乏力、尿黄为主；④肝细胞损伤型为主要临床分型；⑤在ALF基础上更容易发生AKI；⑥年龄、基础疾病、并发症可能与预后相关。

综上所述，药物引起的肝肾损伤是不可忽视的重要问题，在临床工作中医师应加强对药物药理及毒理的认知，加强对老年人用药指导及宣教，避免不合理用药，谨慎选择治疗药物，用药期间监测肝肾功能，一旦发现异常，及时停用可疑药物并给予相应的积极处理。本研究由于样本量有限，研究有一定的局限性，后续有待进一步开展大规模、大样本研究。