β2 微球蛋白等联合检测在“糖尿病性耳聋”早期诊断中的价值★

郭宏 邝艳萍

“糖尿病性耳聋”多见于病程较长、血糖控制不佳的糖尿病患者，具有进行性、不可逆性的特点，临床上易被忽视，所以早发现、早诊断，并有效监测其发展，对提高糖尿病患者的生活质量非常重要。关于“糖尿病性耳聋”的早期诊断指标，目前尚无系统的报道，本文主要通过联合检测β2-MG、HbA1c、FCP、FBG、BMI 等指标来判断“糖尿病性耳聋”的发展情况，探讨多指标联合检测在“糖尿病性耳聋”早期诊断中的价值，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料

“糖尿病性耳聋”组为本院2015 年5 月～2018年9 月的内分泌科住院患者，共38例，男20例，女18例，年龄（63.2±5.9）岁。诊断标准：糖尿病的诊断标准参照2018 年美国糖尿病指南诊断标准[1]：①随机血糖≥11.1mmol/L，典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降；②空腹血糖≥7.0mmol/L，空腹状态指至少8h 没有进食热量；③75g 葡萄糖负荷后2h 血糖≥11.1mmol/L。上述检测指标需重复一次确认后诊断才能成立。耳聋诊断标准参照国际标准化组织（ISO）1964 年公布的，以及世界卫生组织（WHO）1980 年修订的有关听力的诊断及分级标准[2]：500Hz、1000Hz、2000Hz、4000Hz 的平均纯音听阈测听值＞25dB 定义为听力下降，其中26～40dB 为轻度耳聋，41-55dB 为中度耳聋，56～70dB 为中重度耳聋，71～90dB 为重度耳聋，91dB 以上为极重度耳聋。”糖尿病性耳聋”诊断标准即符合糖尿病诊断标准，并符合国际标准化组（ISO）1964 年公布的，以及世界卫生组织（WHO）1980 年修订的有关听力的分级标准，同时排除其他内耳疾病引起的听力损伤，即可诊断为“糖尿病性耳聋”[3]。排除标准：①合并有严重的心脑肝肾病变、血液病、各种精神病患者及不愿合作者；②非“糖尿病性耳聋”引起的各种严重器官病变患者；③妊娠或哺乳期妇女。单纯高血糖组为同期内分泌科新诊断为2 型糖尿病的住院患者，共30例，男16例，女14例，年龄（62.2±4.9）岁，诊断与排除标准同上。健康对照组均为同期在本院体检中心体检的健康人30例，男14例，女16例，年龄（62.5±4.6）岁，无心、肝、肾、耳等脏器疾病，无内分泌及代谢疾病。经统计学检测，两组性别、年龄均无差异。

2 仪器与试剂

FBG 检测仪器为OLYMPUS AU400 生化分析仪，试剂由北京藤田公司提供。血脂检测仪器为美国DIMENSION-Xpand 全自动生化分析仪，试剂由美国Dade Behring 提供。HbA1c 检测仪器为罗氏双P（1600）全自动生化分析仪，试剂由上海罗氏仪器中心公司提供。β2-MG 检测仪器为OLYMPS AU640 全自动生化分析仪，试剂由日本OLYMPUSOPTICALCo提供。FCP 用ACS：180SE 化学发光分析仪检测，试剂由美国CHIRON 公司提供。BMI=体重（kg）/身高（m2），体重、身高测量以清晨排尿后、去外套、脱鞋帽空腹情况下进行（两者都采用同一个测量仪器）。

3 方法

受试者抽取早晨空腹静脉血，肝素抗凝。FBG采用葡萄糖氧化酶法，血脂采用免疫比浊法。HbA1c采用免疫比浊法。β2-MG 采用放射免疫分析法。FCP采用双抗夹心免疫法。听力测定及鼓室功能曲线、静态声顺值和镫骨肌声反射，分别采用上海施惠医疗器械公司的GSI 纯音电测听仪，GSI TympStar型声导抗仪检测，在广东省第二中医院耳鼻喉科进行，由专人负责。

4 统计学处理

数据处理采用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（）表示，比较用方差分析，分级资料以频数表示，比较秩和检验，诊断临界值的确定用ROC 曲线，P<0.05 为差异有统计学意义，影响因素的分析采用Logistic 回归模型。

结果

1“糖尿病性耳聋”组与健康对照组BMI、FBG、HbA1c、FCP、β2-MG、血脂情况比较

“糖尿病性耳聋”患者组与健康对照组相比BMI、FBG、HbA1c、FCP、β2-MG、TCH、LDL 差异具有统计学意义（P<0.01 或P<0.05），其中“糖尿病性耳聋”组BMI、FBG、HbA1c、FCP、β2-MG、TCH、LDL 升高，FCP 降低；单纯高血糖组与“糖尿病性耳聋”组相比β2-MG、TCH 差异均有统计学意义（P<0.05 或P<0.01），其中”糖尿病性耳聋”组升高，见表1。

表1 各组间BMI、FBG、HbA1c、FCP、β2-MG、血脂比较（）

2 HbA1c 水平与“糖尿病性耳聋”听力分级关系

“糖尿病性耳聋”与听力的关系采用Kruskal-Wallis χ2检验进行总体平均秩次比较，”糖尿病性耳聋”听力下降以轻度、中度及中重度为主，极重度听力下降少见；HbA1c 与“糖尿病性耳聋”相关，且“糖尿病性耳聋”组耳聋严重程度随着HbA1c 的升高呈增长趋势，见表2。

3 Logistic 回归分析

多因素非条件Logistic 回归分析显示β2-MG 及TCH 的P 值均＜0.01，OR 值均＞1，95%CI 均不包含1，因此可认为两者均为“糖尿病性耳聋”的危险因素，见表3。

表3 β2-MG 及TCH 的Logistic 回归分析

4 β2-MG 及TCH 的ROC 曲线分析

经计算，β2-MG 的ROC 曲线下面积为0.897，95%置信区间为0.817～0.978，P 值为0.000，TCH 曲线下面积为0.693，95%置信区间为0.568-0.818，P值为0.007，用以上两个指标来判定“糖尿病性耳聋”均具有一定的准确性，见图1。

图1 β2-MG 及TCH 的ROC 曲线分析

5 所有检测对象的声导抗图均为“A”型

讨论

人们逐渐发现，“糖尿病性耳聋”多为渐进性、双侧对称性、以高频听力下降为主的感音神经性聋，且伴有耳鸣、眩晕等症状[3]。“糖尿病性耳聋”发病机理尚存在争议，但一般认为，内耳微循环障碍是其发病的重要因素[4]。2 型糖尿病患者易并发血管病变，特别是营养神经的微小血管，当血管病变发生于耳蜗或前庭等部位，内耳微血管血流不畅，血管壁增厚和管腔变窄影响局部血供，导致组织慢性缺血缺氧，造成听觉功能减退，严重者可导致血管闭塞或出血引起耳聋；内耳微循环障碍导致供血不足，也会使内耳神经发生缺血性损伤，最终导致听觉功能障碍，引起听力下降。

由表1 及表2 可知，FBG 及HbA1c 在糖尿病的诊断中有着重要作用，FBG 及HbA1c 均比健康对照组高，且有统计学意义（P<0.01），研究中单纯高血糖组与“糖尿病性耳聋”组的HbA1c 相比较虽然没有统计学意义，但发现在“糖尿病性耳聋”组中HbA1c与耳聋的严重程度呈相关性，即HbA1c<8%时，听力下降以轻中度为主，HbA1c≥8%时，听力下降以重度为主，差异有统计学意义（P<0.05）。FBG 能反映体内即时血糖情况，灵敏且方便，但血糖测定反应即刻血糖水平，具有片面性，并且无法评价一段时期内平均血糖水平，HbA1c 与FBG 不同[5]，能反应采血前120d 内的血糖水平，不受短期血糖波动的影响，能综合的评价糖尿病患者血糖控制情况。“糖尿病性耳聋”是糖尿病后期出现的由多种因素导致的慢性并发症，要研究血糖对其产生的影响，HbA1c比FBG 更 为 合 适[6，7]。HbA1c 升 高 可 以 降 低 患 者 对2，3－二磷酸甘油酸的反应性，从而增强血红蛋白与氧的结合能力，可以使局部组织长期处于低氧状态，这也是糖尿病并发症的病理基础[8]。Braffett[9]总共招募了1150 名糖尿病患者参与听力研究，研究表明，随着时间的推移，糖化血红蛋白（HbA1c）是1型糖尿病听力障碍的重要预测指标。其主要原因可能是：一方面微血管的功能和结构在长期高糖状态下进行性的被损害，使得微循环的血液灌注减少，这种高糖损害可使听觉系统各个发生病变[10]，另一方面高血糖使多羟基活性增强、氧化产物生成等，导致细胞氧化应激和线粒体功能障碍。当病变波及耳蜗脉管系统时，可引起耳蜗及耳蜗神经变性从而导致听觉损害，且以高频听力减退更明显[11，12]。

β2-MG 是一种小分子血清蛋白，可自由通过肾小球，且仅由肾脏排泄[13]，血清β2-MG 水平被认为是衡量糖尿病患者轻度肾功能减退的一项精确又敏感的指标[14-16]。如结果中所示，“糖尿病性耳聋”患者中血清β2-MG 水平高于单纯高血糖组，Logistic及ROC 曲线分析再次证实了β2-MG 在“糖尿病性耳聋”诊断中的价值，通过检测血清β2-MG 水平可间接的反应“糖尿病性耳聋”情况。糖尿病肾病属于糖尿病微血管病变目前已达成共识，”糖尿病性耳聋”的发病亦和微血管病变有着密切联系[4]，且”糖尿病性耳聋”常与糖尿病肾病并存，这对加强“糖尿病性耳聋”的检查及早期诊断具有重要意义。

血脂代谢异常可能是引起“糖尿病性耳聋”病理损害的原因之一[17]。表1 结果显示”糖尿病性耳聋”组与健康对照组相比TCH、LDL 升高，进一步比较单纯高血糖组及“糖尿病性耳聋”组血脂发现TCH 仍具有统计学意义，对TCH 进行Logistic 回归及ROC 曲线分析发现，TCH 为“糖尿病性耳聋”的一个危险因素，TCH 在“糖尿病性耳聋”的诊断中具有一定的准确性。一般认为TCH 是冠心病的危险因素，但近年来发现TCH 也是糖尿病各种并发症的一个危险因素[18]。血脂升高，可直接或间接地导致血管壁受损，内皮功能紊乱，从而导致微血管病变，影响内耳神经血液供应，从而引起听力下降，最终促进微血栓形成。也有研究表明[3]。糖尿病患者体内缺乏胰岛素，脂质代谢异常，脂肪合成受阻，过剩的甘油三酯将形成脂肪滴，沉积在内耳细胞内，当脂肪滴沉积越来越多，毛细胞的形态和功能就会发生改变，从而导致听力下降。

结论

本研究探讨了通过联合检测β2-MG、HbA1c、FCP、FBG、血脂、BMI、纯音听阈、声导抗等项指标对“糖尿病性耳聋”早期诊断的临床价值，结果显示，β2-MG、HbA1c、TCH 等是”糖尿病性耳聋”早期诊断有意义的血清学指标，其中β2-MG 及TCH 是敏感血清学指标，HbA1c 与耳聋严重程度有关，联合检测以上指标对”糖尿病性耳聋”早期诊断具有重要的临床价值。但是，本研究因样本量较少而存在一定的偏移，需要今后作进一步的深入研究。