基于动态增强MRI影像组学参数的观察者一致性研究

张丹丹，尤 超，顾雅佳

复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

乳腺癌是影响中国女性身心健康的首位恶性肿瘤［1］。全世界每年约有130万例女性确诊乳腺癌，占女性所有癌症的15%［2-3］。影像组学作为一个转化研究领域，能够通过高通量图像定量特征数据挖掘技术，获得丰富的深层次病灶特征［4］。近年来磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像组学在乳腺癌研究领域飞速发展，它通过建立疾病的诊断、预测及预后模型，为乳腺癌的精准医疗带来了重要的影像学依据。在影像组学研究中，图像的精确分割是获得准确分析结果的保证，目前多数研究采用的分割方法仍是人工分割，相比于半自动和自动分割方式，它虽然精度最高，但是耗时长、可重复性较差。这就要求研究者在分析提取的特征前首先对其进行一致性检验，查阅相关研究成果，发现部分研究［5-7］忽略了特征数据的一致性分析，部分研究［8-10］虽有涉及，但方法或结果一笔带过，没有进行细致呈列，鲜见影像组学参数单独、较为细致的一致性研究的报道。鉴于乳腺癌是一种多分期、强化形态多样化、外部异质性较强的恶性肿瘤，本文旨在探讨不同观察者、不同分期及强化形态下影像组学人工分割所得参数的一致性。

1 资料和方法

1.1 研究资料

选取2017年6月—2019年12月复旦大学附属肿瘤医院收治并经穿刺病理学检查确诊为乳腺癌的患者。纳入标准：① 女性；② 穿刺前行MRI检查；③ 图像质量优。排除标准：① 男性；② 图像质量不佳，数据无法测量。最终，62例患者纳入研究，共62个病灶，其中包含肿块样强化51例，非肿块样强化11例；T3期肿块20例，T1+T2期肿瘤42例。

1.2 扫描仪器

采用美国GE公司的Signal 3.0 T、德国Siemens公司的MAGNETOM Skyra 3.0 T超导型MRI仪，分别采用8和16通道乳腺专用线圈。患者取俯卧位，双侧乳房自然悬垂于线圈洞穴中。使用Signal 3.0 T MRI仪行动态增强MRI扫描，采用脂肪抑制T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）快速梯度回波序列，扫描参数：重复时间（repetition time，TR）/回波时间（echo time，TE）为4.2 ms/2.1 ms，反转角80°，层厚为5 mm，层间距为1 mm，视野为32 cm×32 cm，矩阵为230×160，层数为80，激励次数为1。使用MAGNETOM Skyra 3.0 T超导型MRI仪行动态增强MRI扫描，采用脂肪抑制T1WI快速梯度回波序列，扫描参数：TR/TE为4.5 ms/1.6 ms，视野为34 cm×34 cm，反转角10°，矩阵为384×384，层厚为1.5 mm，层数为80，激励次数为1。检查前用12 G静脉留置针建立静脉通道，注射对比剂钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA），用量为0.1～0.2 mg/kg，流率2～3 mL/s，于10 s内快速团注，然后快速推注10～20 mL生理盐水。对比剂团注同时开始扫描，分别于注药前、后连续采集4～8次。

1.3 图像勾画与特征获取

三维感兴趣区（region of interest，ROI）的选择由2名分别从事乳腺影像学诊断2年和7年的放射科医师（观察者）应用ITK-SNAP勾画软件在增强MRI第2期图像上对肿瘤进行手动勾画。勾画时需注意避开肿块出血、坏死及囊变区，尽可能地将肿块边缘毛刺勾画完全。勾画非肿块样强化病灶时，对每一层图像的病灶进行点、片式填涂。其中1名观察者2个月后复测1次。在德国Siemens公司后处理平台上进行影像组学参数测量。本次研究我们提取了既往文献中常用的肿瘤形态学特征参数（网格体积、球形度、表面积、表面积与体积比、伸长率、最大3D直径、最小轴长度）和一阶参数（体素、熵、峰度、偏度、最大值、最小值、平均值、方差）［11-13］。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0软件进行数据分析，使用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）分析观察者所测参数的一致性，＜0.4表示一致性较差，＞0.75表示一致性较好。数据分析分为3个部分：① 将所有患者作为一个数据集，探讨2名观察者之间及同一观察者不同时间所得参数的一致性；② 按照强化形态，将肿瘤分为肿块样强化和非肿块样强化，计算2名观察者所测参数在不同强化形态肿块间是否一致。③ 按照肿瘤大小将其分为T3期肿瘤和小于T3期（T1+T2期）肿瘤，分析2名观察者所测参数在不同分期肿瘤中是否存在差异。

2 结 果

2.1 整体患者影像组学参数的一致性分析

在整体患者影像组学参数的一致性分析中，观察者1和2之间具有较高的一致性，ICC所得参数α均＞0.8，可信度较高；在观察者2的2次（相隔2个月）数据一致性分析中，ICC所得参数α均＞0.9，且大多数α值高于观察者1和2的一致性结果（表1）。

表1 整体患者影像组学参数的观察者内及观察者间一致性分析

2.2 不同强化形态肿块影像组学参数的一致性分析

按照肿瘤强化形态分为肿块样强化和非肿块样强化。发现即使非肿块强化肿瘤的形态不规则、边界难以勾画准确，但是在观察者1和2之间，两种强化形态肿块一致性分析的α值仍较可观。形态学参数一致性检验结果的α均＞0.85，可信度较高。在一阶参数的一致性检验中，大部分α＞0.75；但是在非肿块样强化肿块中参数峰值、最小值的α为0.678、0.746（表2）。

表2 不同强化形态肿块的一致性分析

2.3 不同T分期肿块影像组学参数的一致性分析

按照肿块大小将其分为T3期和小于T3期。我们发现，虽然绝大多数参数的一致性较好，但是小于T3期肿瘤的多数一致性检验性结果α值低于T3期的肿瘤，特别是一阶参数峰值、偏度的α＜0.75（表3）。2名观察者对不同强化形态及T分期肿块的勾画示意图见图1。

表3 不同T分期肿块的一致性分析

图1 2名观察者对不同强化形态及T分期肿块勾画示意图

3 讨 论

Lambin等［14］于2012年首次提出影像组学的概念。随着影像组学不断发展，更多研究把影像组学与患者的临床、免疫组织化学甚至基因信息结合起来，进一步提高了疾病诊断、分析及预测的准确性。图像分割是影像组学分析成功的关键步骤，目前常用的分割方法有自动分割、半自动分割和人工分割，其中人工分割因重复性差，导致我们或多或少对其研究结果存在一定质疑，特别是当不同研究［15-17］的结果存在差异时。本研究通过先总体、后分层的分析方法，旨在探讨影像组学人工分割所得参数的一致性，为以后影像组学相关研究提供一些方法学建议。

把所有患者作为一个整体进行分析时，发现形态学特征参数及一阶参数指标在2名观察者间均具有较高的一致性，并且观察者内一致性普遍高于观察者间一致性，这与既往研究［9，12］结果类似。该部分研究结果表明，2名观察者在工作流程中仔细认真，尽量避免了测量方法、软件应用、特征数据获取等过程中产生的偏倚及误差，也是后续分层研究结果准确性的保证。当我们按照肿瘤强化形态分为肿块样强化和非肿块样强化时，发现形态学特征参数在2名观察者之间一致性均较高；但是非肿块样强化病灶一阶参数峰值和最小值的一致性＜0.75。一阶参数特征即灰度直方图特征，用来描述ROI内体素强度分布情况，其中峰值代表肿瘤异质性和肿瘤微环境的特征，最小值反映肿瘤内部最具侵袭性的成分［11，18］。对于非肿块样强化的病灶，肿瘤周围的毛刺、瘤周组织的水肿、肿块内部坏死都会影响观察者对边界的识别和勾画的准确性。特别是肿瘤的毛刺，它是胶原纤维组织不同程度的增生，与癌灶大小、组织学分级、肿瘤侵袭性等多个影响预后的因素存在相关性，是肿瘤异质性的重要形态学特征［19-20］。另外，在对病灶进行逐层勾画时，发现多数非肿块样强化病灶的体积大、肿瘤的部分层面有正常组织穿插其中，相对于勾画肿块样强化的病灶，更容易产生视觉疲劳，从而导致误差的产生。当我们按照肿瘤大小将其分为T3期、T1+T2期肿块时，发现形态学特征在2名观察者间的一致性亦较为可观，但是T1+T2期肿块一阶参数峰值和偏度的一致性＜0.75。偏度也代表肿瘤异质性和肿瘤微环境的特征，之所以这两个参数一致性较差，可能是因为：① 肿块体积较小而周围毛刺较多，毛刺多则勾画误差发生的可能性更大；② 体积较小的肿块整体像素值较低，勾画误差体积较大的肿块占比更明显。

样本量较少是本研究的不足之处，但对以后影像组学的精准研究仍可提供一个方法学建议。总而言之，在影像组学研究中，不同观察者间图像ROI获取一致性较高，这是既往影像组学研究结果可靠性的进一步证实；虽然整体病灶的一致性较高，但是部分一阶参数的一致性在不同T分期和不同强化形态肿瘤间仍较不可观。鉴于乳腺癌是异质性较强的恶性肿瘤，研究结论的可靠性仍需进一步扩大样本量分层分析验证。