血清镁水平与抑郁相关机制的研究进展

袁 博，丁亚萌，张恒飞(综述)，曹延萍(审校)

镁是一种微量营养素，作为一种细胞内的二价阳离子，构成300多个酶系统的辅酶或激活剂，参与机体多项生化和生理功能，包括DNA复制、转录和翻译以及传递细胞内信号及参与膜磷脂的形成。此外，镁的代谢与钙和钾的代谢密切相关，是钙离子与钾离子通过细胞膜进行主动跨膜转运必不可少的物质。细胞内镁浓度范围为5～20 mmol/L，其中1%～5%为游离状态。其余部分与血浆蛋白结合。正常血清镁水平在0.75～1.02 mmol/L之间[1]，当血清镁水平降低至0.75 mmol/L以下时，被诊断为低镁血症。镁通常通过食用坚果、种子、绿叶蔬菜和全谷物摄入。根据年龄和性别的不同，推荐的镁摄入量在310～420 mg/d。2015年的饮食指南咨询委员会认为镁是一种摄入不足的营养素，研究证明，约一半的美国人镁的日常消耗多于摄入[2]。研究[3]发现血清镁水平可影响机体多种生理生化功能，可能参与许多疾病的病理过程，例如阿尔茨海默病、糖尿病、中风、高血压、偏头痛和注意力缺陷多动障碍等。镁与癫痫的发病也密切相关，镁在癫痫的动物模型中表现出了较好的抗发作及神经保护作用[4]。另外，研究发现镁可影响大脑边缘系统的多个区域，可能对人的精神活动及情绪变化产生重要作用。动物研究发现镁缺乏和抑郁之间存在正相关关系。接受缺镁饮食的小鼠表现出与抑郁相关的行为缺陷[5]。在给予抑郁模型的小鼠镁剂治疗后，小鼠的抑郁状态明显改善，而且这种效果伴随着血清镁水平的升高而逐步增加。Haj-Mirzaian等[6]证实了单次注射硫酸镁对逆转青春期小鼠社交隔离引起的抑郁症状的有效性，将这些小鼠放入水中后不动的时间更短，并且在飞溅测试中表现出更强的梳理行为。在被诊断为轻度至中度抑郁症的成年患者中进行的一项随机临床试验发现，与接受安慰剂治疗的患者相比，每天摄入248 mg镁，持续6周，通过患者健康问卷-9(Patient Health Questionnaire-9,PHQ-9)来评估，患者的抑郁症状在临床上显著减少了6分[7]。一项对美国3 604名成年人的横断面调查显示，在调整相同的变量后，血清镁每增加1 mg/dl，PHQ-9抑郁量表上的分数就会减少约1分，证实了较低的血清镁水平与抑郁症状有关[8]。在肌肉注射硫酸镁6周后(1次/周)，慢性疲劳综合征患者报告显示，能量水平及情绪状态都得到了改善，并减少了疼痛。在抗惊厥药物治疗的基础上给予癫痫患者进行为期28 d的乳酸镁和维生素B6治疗，改善了患者的抑郁状态。Eby等[9]报道了几例成功使用镁化合物(每餐和睡前服用125～300 mg镁)治疗重度抑郁症患者的案例。横断面研究[10-11]发现血清镁水平和镁摄入量均与抑郁症状呈负相关，在调整了年龄、体重指数和受教育程度后，这种关系仍然存在。一项对60例抑郁症和低镁血症患者进行的随机对照试验[12]表明，与服用安慰剂的抑郁症患者相比，低镁血症患者每天摄入500 mg氧化镁可以显著改善贝克抑郁问卷得分。但血清镁水平与抑郁之间的关系在生物学机制上尚不明确，本文对其可能机制综述如下。

1 镁作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)

镁缺乏已被证明可导致中枢神经系统功能的改变，特别是在边缘系统和大脑皮层的谷氨酸能传递方面，这两个脑区在抑郁症的发病机制中起着重要作用[13]。镁是NMDAR拮抗剂，通过电压依赖的方式阻断NMDAR通道，从而阻止钙离子内流。如果镁水平不足，钙就会异常地流入细胞内，引起细胞内谷氨酸的释放，其会导致细胞的去极化，从而引发神经元功能障碍，在严重的情况下，还会导致抑郁症的发作。此外，镁缺乏通过增加神经元钙流量来扰乱神经元的功能，从而导致一氧化氮的增加，一氧化氮作为活性氧家族中一种有毒的物质，可导致神经元肿胀和坏死，从而加重神经元损伤，影响神经传导功能[14]。NMDAR在突触增强、学习和记忆中发挥重要作用[15]。虽然镁参与NMDAR的电压门控功能被广大研究者接受，但在抑郁症样行为的表达中，指出镁诱导NMDAR通道直接改变的证据很少。Ghafari等[16]最近的一项针对老鼠的研究发现，限制镁的摄入降低了杏仁核和下丘脑中NMDAR谷氨酸N1亚单位的水平，并且同时发现谷氨酸N1亚基减少会导致慢性焦虑，表明在摄入镁减少的情况下NMDAR参与了抑郁样行为的发生。门冬氨酸镁在慢性轻度应激和嗅球切除模型中显示出抗抑郁活性，接受慢性治疗的动物表现出更高的蔗糖溶液消耗量，在旷场测试中减少了多动，在被动回避测试中表现出更好的结果。随着行为测试结果的改善，观察到了由慢性轻度应激引起的NMDAR复合体中GluN1和GluN2A亚基变化的正常化，此外，长期给予镁离子增加了慢性轻度应激动物不同脑区GluN2B亚单位、突触后密度蛋白95和(或)脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的水平[17-18]。虽然机制尚未阐明，但研究表明，镁对小鼠抑郁症状的改善作用可以被NMDAR激动剂逆转[19]，从而表明镁与NMDAR之间存在相互作用，其可能成为治疗抑郁症的靶点。

2 镁参与调节下丘脑-垂体-肾上腺素轴系统

镁发挥抗抑郁作用的另一机制涉及机体应激反应。应激是引起抑郁最重要的原因，应激激活下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴，HPA轴在哺乳动物的应激反应中起着关键作用。HPA轴的细节如下：应激促进下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin releasing hormone,CRH)。CRH促进垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)。ACTH促进肾上腺分泌糖皮质激素，从而导致血液和脑脊液中糖皮质激素的升高。升高的糖皮质激素通过海马区的糖皮质激素受体抑制CRH的分泌，并被逆转到正常水平，这被称为HPA轴的负反馈。抑郁症患者中多存在HPA轴负反馈失败，导致糖皮质激素进一步升高，升高的糖皮质激素可损害海马区神经元从而加重HPA轴负反馈失败，形成恶性循环[20]。研究[21]表明镁通过调节下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)中前CRH的转录减少CRH的释放，降低血浆ACTH水平，从而来控制HPA轴的活性，减少脑脊液中糖皮质激素水平，减轻海马神经元损伤发挥抗抑郁作用。此外，镁还能够减少ACTH的释放、调节肾上腺皮质对ACTH的敏感性，从而预防HPA轴的过度激活。综上，镁缺乏是导致抑郁的一个危险因素，可使人易受到慢性糖皮质激素升高及神经退行性变化的影响，而产生抑郁样行为。

3 镁影响肠道微生物区系导致抑郁样行为

镁在肠道菌群(gut microbiota,GM)中的作用近期引起了人们的兴趣，肠道菌群通过神经免疫、神经内分泌和神经通路与大脑相互作用，这些途径是脑肠道菌群轴的组成部分。迷走神经将信号从大脑传递到内脏刺激“休息和消化”功能。然而，大约80%的迷走神经纤维是传入的，将内脏(包括消化道)的感觉信息传递到大脑，以便进行整合和适当的反应，以维持体内平衡。肠道微生物区系可以通过这种双向通讯系统来影响大脑发育、功能和行为。早前的研究表明微生物可以影响HPA和免疫系统的功能，小鼠胃肠道在无菌状态下，应激反应中HPA会被过度激活，因此微生物区系与抑郁症之间可能存在联系也就不足为奇了。越来越多的证据[22-23]表明炎症和氧化应激在抑郁症发病机制中占据重要位置。镁缺乏可使肠道通透性增加、刺激双歧杆菌产生的肠道黏液丰度降低[5]，从而导致炎症反应、肠道微生物区系丰富度和多样性降低[24]，进一步发展为抑郁样行为。研究证实肠道微生物区系可以通过改变炎症状态和免疫状态间接改变大脑功能[25]。Dibaba等[26]研究表明膳食镁摄入量与炎症标志物，如血清C-反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α受体2水平呈负相关，也就是说膳食镁摄入增加可减轻炎症反应，从而改善机体抑郁样行为。

4 镁通过影响神经递质及细胞因子发挥抗抑郁作用

神经活性物质水平改变是抑郁症发病机制之一，这些神经活性物质包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸[27]。镁是激活色氨酸的辅助因子，而色氨酸是多巴胺和5-HT合成的前体，镁缺乏会减少体内多巴胺和5-HT的水平。5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺水平下降与抑郁症发生有关。研究发现对氯苯丙氨酸引起的5-HT能损伤以及使用5-HT1A和5HT2A/C受体拮抗剂都降低了镁在强迫游泳试验(forced swimming test,FST)中的活性，表明了5-HT能神经传递参与了镁的抗抑郁作用[28-29]。Cardoso等[28]研究证实去甲肾上腺素能系统和多巴胺系统都参与了镁的抗抑郁机制，同时给予α1受体拮抗剂、α2受体拮抗剂、D1受体拮抗剂或D2受体拮抗剂可降低镁在小鼠在FST中的抗不动效应。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)/BDNF途径活性降低是抑郁症发生的另一机制，Pochwat等[18]发现镁的抗抑郁活性可能与AMPA/BDNF途径有关。镁可增强环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的磷酸化，增加前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)中BDNF的表达，并增强钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)的激活[14]。BDNF和CaMKⅡ在患有不同类型抑郁症患者的某些脑区的表达都被证明是减少的，镁离子通过影响CaMKⅡ功能，间接增加AMPA能活性[30]。镁可能通过其在5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺能神经传递中的作用，增加BDNF的表达，并通过增加褪黑激素的生物合成来调节睡眠-觉醒周期，从而潜在地发挥抗抑郁作用[17]。

5 结语

大多数研究支持镁与抑郁症的发展之间呈负相关，以及明确镁的抗抑郁特性。但需要注意，血清中通常只有约1%的镁存在于细胞外，因此，血清镁水平不一定代表全身镁或细胞内可供细胞使用的镁的浓度。红细胞镁水平可能比血清镁水平更准确地反应体内镁的水平。同时，我们也需要考虑反向原因，低镁是抑郁症的结果而不是原因，即低镁是因为抑郁而导致食物摄入量减少，所导致的。目前的研究并未能明确证实低血清镁水平与抑郁之间具体作用机制，两者之间可能互为因果。未来还需要更多的研究来证实镁和抑郁症之间的关系，以进一步明确镁在抑郁症病理生理学中机制的认知。