重视非肝硬化门脉高压症的早期诊断

2021-09-08丁惠国

中国临床新医学 2021年8期

张妍，刘晖，丁惠国

门脉高压症是指各种原因导致门静脉与下腔静脉的压力梯度，即门静脉压力梯度(portal pressure gradient,PPG)升高超过6 mmHg(正常值<5 mmHg)或肝静脉压力梯度(hepatic vein pressure gradient,HVPG)升高超过5 mmHg(正常1～5 mmHg)，伴或不伴脾大、脾功能亢进、食管胃静脉曲张、腹水等并发症的临床综合征[1-2]。根据病变部位，可分为肝前型、肝内型、肝后型门脉高压。肝内型门脉高压又分为窦前性、窦性、窦后性[3]。肝硬化是我国门脉高压症的主要原因，占80%～85%。非肝硬化门脉高压症(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)是指在没有肝硬化或不完全间隔性肝硬化(incomplete septal cirrhosis，ISC)患者，PPG明显升高，而大多数患者HVPG正常或轻度升高，以肝脏血管病变为特征，临床表现为门脉高压症、病因复杂的一组异质性疾病[3-4]。本文简述NCPH命名变迁、临床特征，以期提高临床医师对NCPH的早期诊断。

1 NCPH命名变迁

1889年意大利病理学家Banti最早描述了无血液病及肝硬化患者脾肿大或伴脾功能亢进，最终进展为消化道出血、肝衰竭死亡。1936年病理学家McMichael证实这些患者肝脏病理无肝硬化特征，但存在门静脉内膜炎，先后命名为Banti氏病、非肝硬化性门脉纤维化(non-cirrhotic portal fibrosis，NCPF)、门脉硬化症、非肝硬化肝内型门脉高压(non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension，NCIPH)、NCPH、特发性窦前性门脉高压症、特发性非肝硬化门脉高压症(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension,INCPH)等[4-5]。“INCPH”术语一直被日本及亚太肝病学会等接受[6-7]。后来发现，一些NCPH患者存在明确的病因，如肝外门静脉血栓、肝动门脉瘘等。病因消除后，这些患者的门脉高压可完全恢复。研究发现，INCPH患者可继发门静脉血栓形成，与原发性门静脉血栓形成所致NCPH的鉴别及疾病命名仍无统一意见。2017年欧洲肝病学会及美国肝病学会，将无明确病因的NCPH命名为INCPH。由于NCPH的病因复杂和肝组织学的异质性，NCPH与INCPH有本质的区别。另外，关于早期没有门静脉高压症表现的NCPH患者用什么术语表示的问题，De Gottardi等[8]建议将病理符合INCPH，临床伴或不伴门脉高压症患者，采用“肝门窦血管疾病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)”术语。PSVD诊断需要依赖肝活检，PSVD的病理特征为闭塞性门静脉病变、结节性再生性增生和不完全性间隔肝硬化/纤维化。但是，有些病理变化是微妙的、病理专家的一致性较低，也未达成一致的共识意见。其实，INCPH与PSVD临床存在明显差别。Wöran等[9]报道在病理诊断PSVD患者中，仅30.8%符合INCPH标准。因此，在未来，进一步研究INCPH与PSVD复杂的病理生理学和临床病理的关系，以提高对NCPH的认识和正确诊断[10]。因此，基于目前的数据及认识，NCPH临床大致可分为3种类型：有明确病因所致的NCPH(如门静脉血栓形成、肝动-静脉瘘等)、INCPH及PSVD。NCPH术语达成共识是未来合作研究的基本要求。

2 NCPH临床特征

NCPH与肝硬化门脉高压症临床特征相似，表现为脾大伴或不伴脾功能亢进、食管胃静脉曲张出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)、腹水、血小板减少等。研究发现，在PSVD患者中，最初有72.1%患者被误诊为肝硬化，延迟诊断比肝硬化更长(32月vs 4月，P<0.001)[11]。相同病因所致的NCPH，在不同阶段其肝脏病理及临床表现不同。另外，NCPH患者通常表现为严重的门脉高压，但肝功能较好，即反映肝细胞损害及肝脏合成功能的指标，如丙氨酸转移酶、胆红素、凝血酶原活动度、白蛋白等正常或轻度异常。但是，随着NCPH病程延长，肝脏功能也减退。近年来报道1例活检证实为INCPH的患者，7年间反复消化道出血，最后肝合成功能进行性下降，再次肝脏病理证实为ISC形成[12]。与大结节性肝硬化患者相比，ISC患者静脉曲张发生率更高。ISC的形成对NCPH患者预后不良有重要影响。Gupta等[13]报道了164例肝外门静脉阻塞(extrahepatic portal venous obstruction，EHPVO)所致NCPH患者临床特征，年龄较小(中位年龄为27岁，6～70岁)，男女比例相似(54.9% vs 45.1%)。增强MRI显示，82.9%患者的脾脏尺寸≥12 cm，19.5%患者肝脏表面呈结节状，38.4%患者肝脏体积重新分布，包括尾状叶肥大、肝左叶或右叶萎缩。13.4%患者肝脏存在至少一个良性局灶性病变。肝内及胆总管扩张、胆结石和腹水分别占73.2%、32.9%、15.9%。这些临床特征与肝硬化门脉高压症仍有较大差别，值得临床重视。INCPH与PSVD具有相似病理学特征，但是临床表现有较大差异。Wöran等[9]报道91例PSVD患者中，特征性肝脏病理及门脉高压症体征分别占79.1%、59.3%。其中，30.8%符合INCPH传统诊断标准(INCPH+/PSVD+)。与不符合INCPH患者(INCPH-/PSVD+)比较，INCPH+/PSVD+患者Child-Pugh评分高[(7±2)分 vs (6±1)分，P=0.002]，失代偿率高(57.1% vs 28.6%，P=0.009)。INCPH+/PSVD+、INCPH-/PSVD+患者3年累计失代偿发生率分别为13.4%、3.8%，尽管两组患者全因病死率相似，但是INCPH+/PSVD+患者肝病相关病死率高。由于临床表现和影像学特征的相似性，NCPH患者，尤其是PSVD，容易误诊为肝硬化，肝活检仍是诊断的金标准。近年来，用于诊断PSVD新的非侵入性方法，例如瞬时弹性成像肝脏硬度测定(transient elastography-liver stiffness measurement,TE-LSM)，已显示出令人欣慰的结果。一项回顾性多中心研究共纳入155例PSVD患者和273例肝硬化患者，结果表明，TE-LSM<10 kPa，强烈提示门静脉高压症患者的原因是PSVD；相反，当TE-LSM>20 kPa时，PSVD的可能性很小[14]。但在我国临床实践中仍值得研究。另一个问题是PSVD与EHPVO的区别，约40%PSVD患者合并门静脉血栓形成，一旦门静脉血栓形成，就无法根据目前指南诊断PSVD。HVPG测定有助于判断门脉高压类型，但NCPH患者由于血流阻力并非来自于肝血窦，所以多表现为正常或仅轻度增高。因此，当患者出现明显门脉高压征象但HVPG正常或仅轻度增高(5～10 mmHg)时，应高度警惕NCPH可能(见表1)[3]。美国肝病学会建议，对“不明原因”门脉高压的患者，若HVPG正常或轻度升高，结合患者突出的门脉高压症特征，应考虑NCPH诊断[15]。如果NCPH患者的HVPG>10 mmHg，则提示阻塞部位在肝窦或病变累及肝窦。近期研究已经发现，60%INCPH伴结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia，NRH)患者HVPG>10 mmHg[16-17]。迄今，INCPH发生机制仍不清楚，肝内型NCPH患者其肠道疾病发生率明显增加，也可能是肠道菌群、环境因素、凝血系统或血小板活化，导致NCPH[10，16]。

表1 HVPG与常见不同病因门脉高压之间的关系

3 NCPH治疗现状

目前，NCPH尚无明确统一的治疗规范，但针对病因治疗是关键[18-19]。治疗的核心包括病因治疗以及预防控制门静脉高压相关并发症。对于病因明确的NCPH患者，应尽早进行针对原发病或病因治疗。例如急性门静脉血栓形成患者早期进行抗凝治疗，可使80%以上患者门静脉完全再通。对于布加综合征、脾动-静脉瘘等血管阻塞性疾病的患者，球囊导管扩张或放置支架后，长期预后良好。淋巴瘤及其他骨髓异常增生性疾病患者，全身化疗可明显缓解或消除门脉高压症。肝动-静脉瘘患者可行外科手术或介入栓塞治疗。此外，对于肝脏血管性疾病及高凝易栓状态患者，长期低分子肝素及直接口服抗凝药(如利伐沙班)均有效[20]。NCPH常见并发症为EVB，可参考肝硬化门脉高压症相关并发症诊疗指南的推荐意见。研究表明，NCPH伴EVB内镜治疗有效率可达80%～90%[19-20]，但仍需大样本长期随访的队列研究证实。