奥沙利铂+替吉奥或紫杉醇脂质体治疗晚期胃癌的效果及生存时间和不良反应分析

赖陈雄，李碧艳

（厦门大学附属第一医院制剂科，福建 厦门 361000）

胃癌是一种恶性肿瘤疾病，在消化系统疾病中并不罕见，发病率和致死率均高于其他肿瘤疾病。随着人们饮食结构和生活方式的转变，胃癌患者数量越来越多，对患者的生命健康造成了不利影响。胃癌发病初期无明显症状，并且在国内并不重视肿瘤的早期诊断，使大部分患者错过最佳治疗时期，病情发展至中晚期才去就诊。晚期肿瘤极易复发，且会出现转移，增加临床治疗难度。晚期胃癌主要通过化疗治疗，化疗对患者预后有明显的改善作用，且会延长患者的生存期。奥沙利铂、替吉奥、紫杉醇脂质体均属于一线化疗药物，在临床中应用率较高，在我国，对于胃癌的治疗方案尚未形成统一标准，相关研究[1-6]表明，相较于单药治疗，采用化疗药物联合治疗的效果更加理想，所以临床中通常会采用药物联合治疗。我国常用的化疗药物通常为铂类（奥沙利铂或者顺铂）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）以及紫杉类药物中2种或3种联合化疗。目前，重点研究内容在于联合相关化疗药物的合理方法，从而提高治疗效果同时减少患者的不良反应。相关研究[1]表明，晚期胃癌中应用紫杉醇可提升治疗效果，但是聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇作为溶媒会导致患者出现一些不良反应，而紫杉醇脂质体的膜材为磷脂以及胆固醇，可避免上述情况[7]。本研究旨在探究奥沙利铂+替吉奥或紫杉醇脂质体治疗晚期胃癌患者的临床效果及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2019年6月本院收治的晚期胃癌患者22例，随机分为Ⅰ组与Ⅱ组，每组11例。Ⅰ组男7例，女4例；年龄32～79岁，平均年龄（53.45±5.5）岁。Ⅱ组男8 例，女3 例；年龄32～80 岁，平均年龄（51.15±4.5）岁。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。所有患者中，低分化腺癌患者9 例，中分化腺癌患者8 例，黏液腺癌患者3 例，管状乳头状腺癌患者2 例；出现肝转移情况患者15 例，骨转移患者2 例，腹腔转移患者2 例，淋巴结转移患者1 例，卵巢转移患者1 例，肺转移患者1 例，两个部位或者超过两个部位出现转移情况的患者13 例。所有患者均经临床诊断，确诊为晚期胃癌，卡氏评分均在60 分以上。患者及家属均对本研究知情同意，并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：患者确诊为晚期肿瘤疾病，病理诊断和影像学诊断均为统一结论；患者经化疗或者辅助化疗治疗超过6个月，病情再次复发；生存期预估超过3个月；未患心脑血管疾病或者脏器组织疾病。排除标准[4-6]：患者对化疗使用的药物有过敏反应，或者药物会影响消化道梗阻；同时患有其他恶性肿瘤疾病；同时患有免疫系统、内分泌系统或者血液系统疾病；患者化疗周期不完整。

1.3 方法 所有患者均使用奥沙利铂[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20093167]静脉滴注，用药剂量为130 mg/m2，每天1次。

Ⅰ组在上述方案基础上，饭后口服替吉奥（山东新时代药业有限公司，国药准字H20080803），根据体表面积（＜1.25 m2、1.25～1.5 m2、≥1.5 m2）分别给予单次剂量（40、50、60 mg），每天2次。

Ⅱ组在上述方案基础上，在化疗的第1天与第8天，采用静脉滴注的方式给予紫杉醇脂质体（南京绿叶思科药业有限公司，国药准字H20030357），用药剂量为135 mg/m2。

两组化疗周期均为每21 天为1 个疗程。在化疗前后对患者行肝功以及血常规检查，如出现异常反应，及时采取有效措施应对[2-6]。所有患者完成2个疗程的化疗后，评价两组患者的相关指标。

1.4 观察指标 采用RECIST实体瘤[8]评价患者疗效，该标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）以及进展（PD），客观缓解率（ORR）=CR 率+PR 率，疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。以世界卫生组织制定的实体瘤治疗效果标准为依据，评价最终疗效：肿瘤病灶全部消失，持续时间超过1个月表示完全缓解（CR）；肿瘤最大直径以及最大垂直直径乘积之和下降超过50%，未出现其他病灶或其他病灶维持原有体积，持续时间超过1 个月表示部分缓解（PR）；肿瘤最大直径以及最大垂直直径乘积之和下降尚未达到50%，或其他病灶增大在25%以内表示病情稳定（SD）；肿瘤最大直径以及最大垂直直径乘积有所增加，且增加25%以上表示病情进展（PD）。根据WHO 抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准分为0～6 度，对患者不良反应进行评价。生存时间（OS）为用药开始的时间至末次随访的时间，末次随访时间为2019年12月15日。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，计量资料以“”表示，行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 化疗后，两组患者中，CR 0例。Ⅰ组中 PR 3 例，SD 5 例，PD 3 例，客观缓解率为27.27%；Ⅱ组中，PR 4例，SD 5例，PD 2例，客观缓解率为36.36%；两组治疗效果比较差异无统计学意义（P=0.598）。

2.2 两组不良反应发生率比较 根据Ⅰ～Ⅱ度骨髓及消化道毒性，Ⅱ组患者的腹泻以及外周神经病变发生率均高于Ⅰ组（P＜0.05），其他不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者不良反应发生率比较[n（%）]

2.3 两组生存时间比较 Ⅰ组患者中存活人数为10 例，Ⅱ组患者中存活人数为8例；Ⅰ组患者的中位OS为12.5个月，Ⅱ组患者的中位OS 为9.9 个月，两组比较差异无统计学意义。

3 讨论

胃癌对于化疗的敏感度较高，因此，在治疗胃癌的临床实践中备受关注。通常胃癌晚期的病程为4 个月左右。通过对患者进行科学的化疗可缓解患者的病症，延长患者生存时间。相关实践证明[1-2]，药物联合进行化疗，是目前最理想的化疗方法，能明显提升患者的生存质量。相关研究表明，奥沙利铂联合氟尿嘧啶或者紫杉醇应用于胃癌化疗中效果显著[3]。

国内胃癌的预防和治疗现状可总结为发病率高，早期诊断率、生存率以及手术切除率均偏低。通常大部分患者于疾病中晚期才被确诊，此时可能病灶已经转移到淋巴结或其他部位。大部分患者的自然生存率不超过4个月，在临床中难以治愈，治疗效果不佳，手术切除的实施可能性非常小。由于胃癌对化疗的敏感度较高，因此，针对晚期胃癌主要是通过化疗进行治疗。有报道[1-3]称，通过化疗可显著提高中位OS，通常为7.5 个月～1 年，可显著缓解病情，通常为33%～50%，患者的生存质量也得到了改善。目前化疗的推荐用药包括葱环类、氟尿嘧啶类、紫杉类以及铂类药物。在我国，晚期肿瘤治疗方案尚未形成标准，多项研究结果表明，相较于单药治疗和二药联合治疗，三药联合治疗方案的治疗效果更加理想[4-6]。通过不断的研究新型药物联合治疗方案，以此明确联合化疗药物的合理方案，不仅提升治疗效果，而且尽量避免出现不良反应。

紫杉醇是一种提取或者半合成药物，来源于紫衫的树皮、树干、针叶中，通过该药物可以让癌细胞分裂过程中细胞微管蛋白快速合成，微管可以更好的聚合且更加稳定，对有丝分裂产生抑制作用，促进癌细胞死亡。将紫杉醇采用脂质体磷脂双分子层封包后便形成了紫杉醇脂质体，可有效降低药物变态反应，而脂质体也有被动靶向作用，提高了药物的治疗效果。替吉奥属于口服衍生物，是一种新型药物，可以快速被吸收，抗肿瘤效果明显。替吉奥中包含奥替拉西钾、替加氟以及吉美嘧啶。替加氟在体内被转化为5-氟尿嘧啶，可以对DNA、RNA和蛋白质合成产生干扰，从而达到抗癌效果。口服奥替拉西钾进入胃肠组织后分布浓度较高，选择性抑制5-氟尿嘧啶的磷酸化，既不影响5-氟尿嘧啶的抗癌活性，又可减轻了胃肠道的不良反应[4-5]。奥沙利铂进入人体后与DNA结合速度较快，具有高抗癌活性，可有效抑制多种肿瘤，甚至对顺铂耐药的肿瘤也有明显作用。相较于顺铂，奥沙利铂对缓解胃癌病情有更明显的作用，不会出现严重的不良反应，治疗后恢复率较高，后期可以持续进行化疗，提高患者的耐受性。奥沙利铂对于胃癌的治疗效果真实有效，不会出现严重的不良反应，比如骨髓抑制、胃肠道反应[6]。相关研究结果表明[7-8]，相较于单药治疗，紫杉醇脂质体联合替吉奥的治疗效果更加理想，该联合治疗方案的临床价值很高。随后三药联合方案开始普及，在治疗晚期胃癌时，采用奥沙利铂联合紫杉醇脂质体和替吉奥的治疗方案效果更加显著，产生的不良反应也是不容忽视的。本研究结果表明，奥沙利铂联合替吉奥或紫杉醇脂质体治疗晚期胃癌，奥沙利铂+替吉奥具有相对较长的中位OS。奥沙利铂+紫杉醇脂质体治疗患者在化疗中出现关节肌肉疼痛，并降低中性粒细胞水平。由于胃癌晚期患者的身体机能较差，对药物不耐受，而奥沙利铂+替吉奥具有相对较轻的不良反应和较高的用药依从性，值得临床进一步研究。

综上所述，奥沙利铂与替吉奥或紫杉醇脂质体在化疗中均具有明显效果，但是奥沙利铂与替吉奥联合进行化疗可减少患者病痛，提高患者的生存质量，具有较好的耐受性，值得临床中进一步研究。由于本研究样本量较少，且随访时间相对较短，日后的研究中应延长随访时间，以观察两种用药方案的远期效果，为临床提供参考依据。