观察表柔比星和吉西他滨膀胱灌注化疗对浅表性膀胱尿路上皮癌术后复发和安全性的影响

张卓，张文圣，万滨，卢依刚，李勋钢

（九江市第一人民医院泌尿外一科，江西 九江 332000）

膀胱癌是临床上常见的泌尿系统恶性肿瘤疾病，发生率居男性恶性肿瘤疾病第6 位，据统计，有90%以上的膀胱癌患者为膀胱尿路上皮癌[1]。经尿道膀胱肿瘤电切术是治疗该病的主要手段，但术后有60%以上的患者会复发，因此，术后需给予患者膀胱灌注化疗以防止复发[2]。膀胱灌注化疗是指将药物注入导尿管内进入膀胱，保留至少30 min再将药物排出的一种方法。该方法仅在局部黏膜发挥作用，不影响血液循环，且不会出现脱发、食欲下降等问题，对白细胞水平的影响较小，对于预防膀胱癌复发，提高患者生存率具有重要意义[3]。不同化疗药物的临床效果也有所不同，目前采用何种药物进行化疗以控制复发已成为临床研究的重点。表柔比星和吉西他滨是常用于膀胱灌注化疗的药物，由于患者间存在个体差异性以及对不同化疗药物敏感性不同等因素的影响，导致临床对二者的疗效及安全性存在较大争议。基于此，本研究选取2016年1月至2019年1月本院收治的浅表性膀胱尿路上皮癌患者76 例作为研究对象，旨在探究表柔比星和吉西他滨膀胱灌注化疗对浅表性膀胱尿路上皮癌术后复发和安全性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月至2019年1月本院收治的浅表性膀胱尿路上皮癌患者76例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各38例。对照组男34 例，女4 例；年龄 44～71 岁，平均（62.87±5.82）岁；根据 2016 年《WHO 膀胱肿瘤新分类解读》[4]中关于膀胱癌的病理性分级标准：G1 10 例，G2 19 例，G3 9 例；根据 2017 年美国癌症分期联合委员会制定的关于膀胱癌病理学TNM 分期标准[5]：T1 22 例，Ta 14 例，Tis 2 例。观察组男 33 例，女 5 例；年龄 43～70 岁，平均（62.27±5.61）岁；病理性分级标准：G1 11 例，G2 19 例 ，G3 8 例 ；TNM 分期标准：T1 21 例，Ta 15 例，Tis 2 例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得本院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准 触诊发现腰腹部有肿块；存在血尿、腰痛、反复泌尿系统感染等症状；经超声检查发现存在肾积水，管壁增厚，黏膜苍白，纤维组织增生。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：经术前诊断及术后病理学检查发现符合浅表性膀胱尿路上皮癌的临床诊断标准者；首次发病者；行经尿道膀胱肿瘤电切术治疗者；对本研究所用药物无过敏者；签署知情同意书者。排除标准：对膀胱灌注化疗方案不耐受者；对本研究所用药物过敏者；合并糖尿病、心脏病、其他恶性肿瘤及严重脏器功能不全者；存在沟通障碍或依从性差者。

1.4 方法

1.4.1 手术方法 所有患者均行经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，步骤如下：术前将电切镜的电凝功率和电切功率分别设置为60、140 W，然后使用0.9%氯化钠溶液灌注患者的膀胱，取膀胱截石位，对患者行硬膜外麻醉，麻醉起效后于膀胱处置入连续灌洗电切镜，对肿瘤的位置、大小、形态等进行确认后，对切除范围进行判断，再将瘤体切除，当切至膀胱内肌肉层时，以瘤体为中心，对其周围2 cm处的组织进行电凝处理，术后对患者进行抗感染治疗。

1.4.2 膀胱灌注化疗方法 术后24 h 对患者进行膀胱灌注化疗。对照组选择表柔比星（辉瑞制药有限公司，国药准字H20000496，规格：10 mg）作为化疗药物，将40 mg加入50 mL 0.9%氯化钠溶液中。观察组选择吉西他滨（海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20163172，规格：0.2 g）作为化疗药物，0.2 g加入50 mL 0.9%氯化钠溶液中。在灌注前提醒两组患者需排空膀胱，并协助取平卧位，严格按照无菌操作进行消毒后常规铺巾、导尿，然后于导尿管内注入化疗药物，灌注至膀胱，灌注完成后，医嘱患者每10 min变换1次体位，以确保药物与膀胱黏膜能最大限度地接触，药液在膀胱内保留1 h后，提醒患者排空膀胱。两组患者均每周灌注1 次，连续治疗8周后改为每月灌注1次，共治疗12个月。

1.5 观察指标 ①术后膀胱灌注化疗期间，对两组患者进行电话随访，随访12个月。每次患者到院行灌注治疗时，均需检查尿常规、血常规等指标，并认真观察每次灌注治疗后患者是否存在血尿、发热、尿路刺激、膀胱炎、尿道狭窄等不良反应。②比较两组患者术后3、6、12 个月复发率，若复查时经膀胱镜下取活检病理检查发现有膀胱肿瘤病灶，与术前相比肿瘤分期和级别均有所增加，则可判断为复发[6]。③于治疗前、治疗12 个月后采用ELISA 法检测两组纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）水平。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以“”表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组不良反应发生率比较[n（%）]Table 1 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

2.2 两组复发率比较 术后3、6、12 个月，两组复发率比较差异无统计学意义，见表2。

表2 两组复发率比较[n（%）]Table 2 Comparison of recurrence rates between the two groups[n(%)]

2.3 两组治疗前后FGF、VEGF 水平比较 治疗前后，两组FGF、VEGF水平比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组治疗前后FGF、VEGF水平比较（，pg/L）Table 3 Comparison of FGF and VEGF levels before and after treatment between the two groups(,pg/L)

表3 两组治疗前后FGF、VEGF水平比较（，pg/L）Table 3 Comparison of FGF and VEGF levels before and after treatment between the two groups(,pg/L)

注：aFGF、bFGF，纤维细胞生长因子；VEGF，血管内皮生长因子

组别对照组观察组t值P值aFGF治疗后12个月32.74±3.72 30.69±3.38 1.29＞0.05例数38 38治疗前13.78±2.23 13.69±2.34 0.07＞0.05治疗后12个月10.39±1.87 8.17±1.08 1.82＞0.05 bFGF治疗前17.65±2.09 17.84±2.11 0.15＞0.05治疗后12个月13.41±1.97 12.76±1.49 0.78＞0.05 VEGF治疗前57.47±8.49 58.31±7.91 0.17＞0.05

3 讨论

浅表性膀胱尿路上皮癌具有较高发病率，经尿道膀胱肿瘤电切术是治疗该病的重要术式，其先将浅表部分的肿瘤切除，然后再切除深层组织，有利于明确肿瘤的分期、分型，具有较好的临床治疗效果[7]。该术式因创伤小、恢复快、能同时进行肿瘤切割与止血而为患者所接受，此外，该手术操作简单，对汽化深度可进行有效控制，且不会对膀胱的相邻组织造成损害，与传统开腹手术相比，该术式可有效避免膀胱壁穿孔的现象，具有较高的临床使用价值。但术后患者极易出现复发情况，若未有效控制，将会加快肿瘤的恶性进程，不利于预后。因此，需在术后24 h对患者进行膀胱灌注化疗，以强化临床治疗效果，抑制肿瘤生长。

目前，用于膀胱灌注化疗的药物较多，如羟喜树碱、吡柔比星、阿霉素、表柔比星、吉西他滨等，不同药物的价格、疗效存在差异。在选择化疗药物时需考虑患者对药物的耐受性、敏感性、可能产生的不良反应，以便能为其选择安全、高效且经济的化疗药物，对改善患者的身体状况和预防术后复发具有重要意义。有效控制肿瘤患者肿瘤细胞生长的理想药物是能直接作用于癌细胞上，因药物作用于肿瘤处，该处的药物浓度较高，当药物分子量＞200时则会有较高的非离子化程度，能减少肿瘤细胞的刺激[8]。表柔比星是阿霉素的同分异构体，属于广谱类抗癌药物，该药物进入人体后会嵌入癌细胞内的DNA 碱基对，对癌细胞的转录过程进行干扰与破坏，从而阻碍mRNA 形成，以对癌细胞内RNA 与DNA 的合成产生抑制作用，最终达到杀死肿瘤细胞的目的[9]。此外，表柔比星还是周期非特异性药物，所以在临床中还用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤疾病的治疗中，且效果均较良好。有研究报道指出[10]，使用表柔比星进行膀胱灌注化疗能在最短时间内达到药物的有效浓度，且患者药物耐受性强。吉西他滨属于第三代细胞周期特异性抗肿瘤药，其对癌细胞核苷酸还原酶具有良好的抑制作用，从而减少细胞内脱氧核苷三磷酸酯，进入机体后可产生双重毒性作用[11]。该药物的浓度会随着在其在体内时间的延长而不断增加，促使癌细胞的凋亡速度逐渐增加。吉西他滨进入人体后能阻断DNA 链，具有广谱抗癌效果，且对细胞膜的穿透能力较强，可长时间保持药物浓度，持续性地发挥抗肿瘤作用。国外有研究显示[12]，在膀胱癌晚期患者的全身化疗中，采用吉西他滨化疗方案比经典的化疗方案更有效，尤其是在局部灌注化疗中，吉西他滨的效果优于表柔比星。本研究结果表明，术后3、6、12个月，两组复发率比较差异无统计学意义，说明两种药物在控制浅表性膀胱尿路上皮癌术后复发情况上均具有良好的效果。观察组不良反应发生率为15.79%，低于对照组的50.00%（P＜0.05）。在膀胱灌注化疗中采用表柔比星会使患者出现血尿、尿路刺激、发热等不良反应，此时应提醒患者多饮水，增加排尿以缓解不良反应；采用吉西他滨进行化疗所产生的不良反应较少，可能是因该药对靶细胞具有较高的选择性，能减少治疗过程中对其他组织、器官的影响，表明与表柔比星相比，使用吉西他滨进行膀胱灌注化疗更能保障治疗的安全性，与王安莲等[13]相关研究结果相似。VEGF是对血管新生功能具有促进作用的细胞因子，也是肿瘤组织新生血管中的必要成分，通过与细胞膜上的VEGF受体结合，对AKT、EKT等信号通路进行激活，从而促进血管新生[14]。而FGF是多肽类物质，能促进纤维细胞生长，含aFGF、bFGF两种亚型，主要是对血管内皮细胞的增殖、游走等产生推动作用，再促使肿瘤血管形成[15]。因此，临床上常通过监测VEGF、FGF水平对患者的治疗效果进行判断。本研究结果表明，治疗前后，两组VEGF、FGF水平比较差异均无统计学意义，进一步表明表柔比星和吉西他滨用于浅表性膀胱尿路上皮癌术后膀胱灌注化疗中均可对肿瘤血管进行抑制，从而有效控制复发情况，确保治疗的有效性。

综上所述，浅表性膀胱尿路上皮癌术后采用表柔比星和吉西他滨进行灌注化疗均可产生良好的控制复发效果，两者均可阻碍肿瘤血管的生长，但出于安全性的考虑，应将吉西他滨作为首选药物。