柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合西药治疗类风湿关节炎合并抑郁焦虑状态的临床疗效及生存质量观察

陈 静 陈进春 林多朵 况雷雨 张 倩 邱明山

1 北京中医药大学厦门医院(厦门市中医院)风湿肾病科，福建省厦门市 361000； 2 厦门市仙岳医院老年科 361006

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是常见的慢性致残性自身免疫性疾病，导致关节对称性肿痛、活动障碍，甚至关节畸形，影响患者的工作、生活和学习，因其病程长、病情反复，常导致患者的社会和心理功能产生很大的波动[1]。其中，抑郁、焦虑状态是最常见的心理问题，对疾病活动亦有影响，同时显著的心理因素亦可导致相关的非炎症性疼痛，影响RA患者的诊疗及预后[2]。因此，在RA治疗过程中，除积极控制疾病活动、预防残疾外，对RA患者中可能合并抑郁、焦虑等负性情绪进行筛查，及时进行适当的、个体化的治疗，有利于改善RA患者的预后[3]。目前，临床采用西药控制病情的情况，长期用药可对患者肝肾功能、胃肠道等造成损伤，导致患者满意度不高[4]。中医药治疗类风湿性关节炎的临床效果显著，安全性高，优势明显，本研究采用柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合西药治疗，探讨RA患者抑郁焦虑状态对诊疗过程的影响，以及充分挖掘中医药在类风湿关节炎防治中的优势。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究所纳入的123例类风湿关节炎合并抑郁焦虑状态的患者均为我院2018年9月—2019年9月门诊及住院部所收治，经过本院伦理委员会批准，依据纳入、排除以及剔除标准，123例患者中共有100例符合研究标准，采取随机数字表法分为观察组与对照组，各50例，均经过患者知情同意，研究对象基线资料无明显差异(P>0.05)，存在可比性，见表1。

表1 两组一般资料对比

1.2 入选标准 纳入标准：(1)研究对象基础信息完整，同意接受相关检测并签署知情同意书；(2)符合美国风湿病学会(ARA)提出的关于类风湿关节炎诊断标准[5]，并符合《中药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则》中痹证的标准[6]；(3)年龄18～65岁，性别不限。排除标准：(1)合并严重组织器官疾病患者；(2)既往有精神疾病和药物依赖史患者；(3)重叠其他风湿病者；(4)妊娠期及哺乳期患者；(5)无法配合治疗者。剔除标准：(1)试验记录严重不全的患者；(2)存在感染或其他干扰因素者；(3)中途因各种原因无法继续接受相关治疗而退出者及未按试验计划采集的患者。

1.3 方法 对照组给予甲氨蝶呤片(湖南正清制药集团股份有限公司，规格：2.5mg/片；国药准字H19983205)口服，1次/周，7.5mg/周始，此后每周递增2.5mg，至15mg/周维持治疗；塞来昔布(辉瑞制药有限公司，进口药品注册证号H20140106，规格：0.2g/片)口服，初始2次/d，1片/次，之后按需给药(根据关节疼痛及炎症指标改善情况减少药物用量及服药次数)。观察组在对照组治疗基础上予柴胡加龙骨牡蛎汤治疗。柴胡加龙骨牡蛎汤：柴胡16g、生龙骨30g、生牡蛎30g、黄芩10g、党参10g、桂枝10g、茯苓15g、法半夏10g、大黄5g、生姜10g、磁石15g、大枣10g。随证加减：若大便稀溏者，加干姜； 阴虚、烦热者，酌加沙参、知母、炙龟板、鹿角胶；阳虚症见四末不温者，酌加制附片；痰瘀痹阻者，酌加胆南星、白芥子、僵蚕；肾气不足症见腰膝酸软者，酌加菟丝子、补骨脂；肢体麻木、筋脉拘急、屈伸不利者，酌加白芍、当归；肿胀明显者，酌加萆薢、泽泻；关节痛伴寐差者加延胡索、徐长卿；关节僵直畸形者，酌加全蝎、穿山龙。每日1剂，水煎约取汁400ml，每日早、晚饭后温服。两组治疗时间均为12周，4周为1个疗程，观察3个疗程。

1.4 观察指标 (1)临床疗效[7]：12周后对比，以受累部位疼痛及肿胀感完全消失，临床症状改善程度大于81%为显效；以受累部位疼痛及肿胀感逐渐好转，临床症状改善50%～80%之间为有效；以受累部位疼痛及肿胀感无任何改善，临床症状改善程度低于25%为无效。总有效率=显效率+有效率。(2)对比治疗后患者疼痛、病情改善情况以及焦虑抑郁情况，疼痛用视觉模拟评分法(VAS)评估，满分10分，分值与疼痛感呈正比[8]。治疗前后病情改善情况用类风湿关节炎患者病情评价(DAS28评分)[9]及健康调查表(MHAQ)体现，患者的焦虑抑郁情况用SAS、SDA量表[10]评估。(3)采用酶联免疫吸附法检测患者治疗前后类风湿因子(RF)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)水平。(4)统计并对比2组塞来昔布胶囊用量及用药天数。

2 结果

2.1 两组患者疗效对比 与对照组总有效率相比，观察组显著较高(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效对比

2.2 两组患者疼痛、病情改善情况以及焦虑抑郁情况对比 治疗前研究对象在肿胀关节数、晨僵时间、VAS疼痛评分、DAS28-CRP评分、MHAQ评分上无显著差异(P>0.05)，治疗后观察组在肿胀关节数、晨僵时间、VAS疼痛评分、DAS28评分、MHAQ评分上均低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者疼痛、病情改善情况以及焦虑抑郁情况对比

2.3 两组患者RF、ESR、CRP水平对比 治疗前两组患者的RF、ESR、CRP水平对比无差异(P>0.05)，治疗后观察组RF、ESR、CRP水平显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者RF、ESR、CRP水平对比

2.4 两组患者塞来昔布胶囊使用情况比较 观察组塞来昔布胶囊用量及用药天数显著比对照组少(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者塞来昔布胶囊使用情况比较

2.5 两组患者SAS、SDS评分对比 研究对象治疗前SAS、SDS评分无差异(P>0.05)，治疗后观察组SAS、SDS评分低于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者SAS、SDS评分对比分)

3 讨论

类风湿性关节炎好发于中年女性，患者可出现晨僵、关节肿胀以及畸形等临床表现，进而降低病患肢体活动功能，导致其生活质量下降。加之类风湿性关节炎给病患带来剧烈疼痛感，因此患者极易出现焦虑、抑郁等不良情绪，国内外较大规模的流行病学调查研究表明，20%～41%的类风湿性关节炎患者伴抑郁症，而大多数患者均伴有不同程度的抑郁和焦虑状态[1]。研究指出类风湿性关节炎患者伴抑郁、焦虑状况时，常加重其疼痛，致治疗中断和预后恶化，降低生活质量，甚至增加RA患者自杀及死亡的发生率。2020 ACR会议上的一项大量本研究表明RA患者的抑郁症状比临床诊断的抑郁更常见，提示部分抑郁状态患者可能未被识别，有抑郁症状的患者比无抑郁症状的患者有更高的疾病活动性及可预测RA患者的死亡率，提示应该进一步研究提高RA患者抑郁症状的识别策略。另有研究表明重度抑郁症(MDD)与全身炎性细胞因子(包括种类坏死因子α)的水平升高有关，其使RA的患病风险增加了38%，抗抑郁药物可以降低这些患者发生或复发RA的风险。因此，重视对RA患者抑郁焦虑等负性情绪的识别及干预，采取何种安全、有效的治疗方式是临床研究的重点[11]。

中医方面，RA属祖国医学的“顽痹”“痹证”等范畴，痰瘀致痹是顽痹病因病机的核心；祖国医学中并无“焦虑、抑郁状态”的病名，其属于“郁病”范畴，气机不畅是郁病的关键病机。而肝为气化之本，肝失疏泄，一方面气血津液运行失常，可致气滞、血瘀、痰凝，痰瘀阻滞筋脉骨节则为痹证[12]；另一方面亦可致“喜条达而恶抑郁”的肝性受到侵犯，气机失调、情志怫郁而引发郁病，使痹证和郁病共病。RA与抑郁症的共同病机在于肝血(肝阴)不足，肝脏阴血不足失于濡养筋脉，不荣则痛，肝失疏泄及血不舍魂，魂无所舍则失眠，考虑此为慢性关节炎患者合并抑郁焦虑状态病因病机[13]。由此可知，肝主疏泄功能失常是痹证和郁病的关键病机，亦是形成痰瘀的关键因素。因此，痹证与郁病的发生可能有很强的关系。

本次研究结果表明，观察组总有效率显著高于对照组，且治疗后观察组在肿胀关节数、晨僵时间、VAS疼痛评分、DAS28评分、MHAQ评分及SAS、SDS评分均低于对照组(P<0.05)，治疗后观察组RF、ESR、CRP水平显著低于对照组(P<0.05)，观察组塞来昔布胶囊用量及用药天数显著比对照组少(P<0.05)，分析原因：在柴胡加龙骨牡蛎汤中，柴胡具有和解表里、疏肝、升阳之效；桂枝具有发汗解肌、温通经脉、助阳化气、平冲降气之效；大枣具有补中益气、养血安神之效；黄芩具有清热燥湿、泻火解毒之效；党参具有补中益气，健脾益肺之效；法半夏具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结之效；生姜具有解表散寒、温中止呕、化痰止咳之效；茯苓具有利水渗湿、健脾宁心之效；生龙骨具有镇惊安神、平肝潜阳之效；生牡蛎具有重镇安神、潜阳补阴之效；大黄味苦、寒，具有泻热通肠、凉血解毒、逐瘀通经之效。诸药共奏和解清热、调畅气机、镇静安神之功，历代医家多将本方用于情志异常类疾病并取得良好疗效。

综上所述，RA患者合并抑郁、焦虑等负性情绪时，其躯体功能、心理功能、社会功能等各方面生活质量常高度恶化，可在常规治疗基础上联合心理治疗以改善RA患者抑郁焦虑状态，助于改善患者生存质量。根据中医痹证与郁病的关系，在辨证论治基础上配合中药治疗，充分发挥中医药干预、治疗的优势，增强近期和远期疗效。对类风湿关节炎合并抑郁焦虑状态的患者采取柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合西药治疗后，可显著提升疗效，改善临床症状与负性情绪，提升生活质量，此方法可广泛应用于临床。