消岩颗粒联合低分子肝素钠改善气虚血瘀型晚期非小细胞肺癌患者血液高凝状态的临床观察*

杜梦楠，张莹，易丹，贾英杰

（天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

肺癌是当前具有极高发病率和病死率的疾病，根据中国恶性肿瘤流行病学数据显示，2015 年中国肺癌粗发病率为57.26%（1/10 万），病死率为45.87%（1/10 万），均居恶性肿瘤首位[1]。非小细胞肺癌作为肺癌的常见病理类型之一，具有极高的发病率，且易合并其他并发症，血液高凝状态则是其中较为常见的并发症，深静脉血栓事件的发生在非小细胞肺癌患者死亡的原因中位列第2 位[2]。西医认为血液高凝状态不仅会促进血栓的形成，而且也会为肿瘤细胞的增殖和远处转移创造有利的条件。贾英杰教授认为恶性肿瘤的发生多由于机体本身正气亏虚，加之外邪侵袭，体内毒、瘀互结，即“正气内虚，毒瘀互结”[3]，消岩汤是贾英杰教授在结合自身多年临床诊疗经验基础上总结出以“扶正抗癌，解毒祛瘀”为治法，防治多种实体肿瘤的经验方，将消岩汤制成中成药消岩颗粒，在临床使用上更加便捷。本次研究观察中成药消岩颗粒联合低分子肝素钠改善晚期气虚血瘀型非小细胞肺癌患者血液高凝状态的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 高凝状态诊断标准：综合参考中国第7 届全国血栓与止血学术会议制定的Pre-DIC诊断标准及中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南（2015 版）：血小板（PLT）＞300×109/L，凝血酶原时间（PT）缩短＞3 s，活化部分凝血酶原时间（APTT）缩短＞3 s，纤维蛋白原（FIB）＞4.0 g/L，D-二聚体定量＞550 μg/L，符合以上两项或两项以上的实验室指标异常者可诊断为高凝状态。

临床分期标准：参照国际肺癌研究协会第8 版TNM 分期标准中，晚期肺癌分期（ⅢB 期及Ⅳ期）标准。见表1。

表1 国际肺癌研究协会第8 版TNM 分期标准Tab.1 TNM staging criteria of International Association for the Study of Lung Cancer(8th edition)

中医辨证诊断标准：参照2002 年版中华人民共和国卫生部药政局颁布的《中药新药临床研究指导原则》中气虚血瘀证诊断标准，主症：气短乏力，刺痛，痛有定处，拒按，脉络瘀血，皮下瘀斑，舌质紫暗或有瘀斑。次症：肌肤甲错，肢体麻木或偏瘫，胸闷、胸痛，局部感觉异常。具备主症两项及以上或主症1 项、次症两项及以上即可诊断。

1.2 纳入标准 1）符合高凝状态诊断标准，且中医辨证为气虚血瘀证，经细胞学或病理学证实的ⅢB 期与Ⅳ期非小细胞肺癌患者。2）年龄18～75 岁，住院治疗，性别不限。3）依从性较好。4）造血功能及心、肝、肾功能基本正常。5）卡氏生存质量（KPS）评分≥60 分。6）治疗前1 月内未进行化疗及其他严重影响正常凝血功能的治疗。7）预计生存期≥3 个月，自愿加入本研究。

1.3 排除标准 1）患有严重的躯体疾病者（如严重的脑血管病、高血压病、糖尿病、血液系统疾病等影响凝血功能）。2）既往有精神病史或精神病倾向者，不具备自主能力者。3）依从性较差。4）合并其他严重疾病及抗凝禁忌，如活动性感染、严重的电解质紊乱及出血倾向等。5）既往对试验药物过敏者。6）孕妇或哺乳期妇女。

1.4 一般资料 选取2017 年6 月—2019 年9 月本院肿瘤科住院治疗的晚期气虚血瘀型非小细胞肺癌合并血液高凝状态患者60 例，按照随机数字表法分为治疗组30 例及对照组30 例。治疗组男17 例，女13 例，平均年龄（64.83±6.92）岁；对照组男20 例，女10 例，平均年龄（65.56±6.51）岁。两组患者在性别及年龄方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究所有入选患者均签署知情同意书。

2 方法

2.1 治疗方法 两组均给予低分子肝素钠注射液5 000 U（0.4 mL/支，齐鲁制药有限公司生产，批号：国药准字H20030429），具体方法为0.4 mL 低分子肝素钠注射液皮下注射，每日1 次，连用14 d，间隔7 d，治疗组在此基础上加用院内制剂消岩颗粒9 g（1 包），每日两次。以21 d 为1 个疗程，共观察2 个疗程。

2.2 观察指标 治疗前及2 个疗程治疗后抽取患者晨起空腹肘静脉血，使用全自动血常规分析仪检测中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）。采用STAGO全自动血凝分析仪检测血清中D-二聚体、凝血指标，观察患者治疗前后中医症状积分及KPS 评分。

2.3 疗效评价指标 实验室指标：NLR、PLT 数量；凝血指标：APTT、PT；纤溶系统指标：D-二聚体定量。

中医症状积分：参照2002 年版中华人民共和国卫生部药政局颁布的《中药新药临床研究指导原则》中气虚血瘀证相关标准，按照症状由轻至重分别予0、1、2、3 分；采用尼莫地平法评价治疗周期前后症状改善程度，显效：治疗后积分比治疗前积分下降≥70%；有效：治疗后积分比治疗前积分下降≥30%且＜70%；无效：治疗前后积分无变化或治疗后积分比治疗前积分值下降＜30%或积分较治疗前增加。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

KPS 评分：评价治疗前后两组患者KPS 评分变化，并进行对比。

安全性评价：观察治疗前后两组患者血常规、肝肾功能变化及有无出血、血栓形成情况发生等，于治疗前后分别进行检测，按世界卫生组织（WHO）制定的抗肿瘤药急性和亚急性毒副反应的表现和分级标准记录于观察表中。

2.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 19.0 统计软件进行统计学处理及分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t 检验，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料以构成比或率（%）表示，组间比较采用χ2分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组治疗前后实验室指标变化 治疗前两组患者实验室指标比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。治疗后两组患者APTT、PT、FIB 较治疗前有所改善，差异无统计学意义（P＞0.05）；D-二聚体定量与NLR 改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组较对照组改善更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血指标及NLR 比较（±s）Tab.2 Comparison of coagulation indexes and NLR of patients before and after treatment in two groups（±s）

表2 两组患者治疗前后凝血指标及NLR 比较（±s）Tab.2 Comparison of coagulation indexes and NLR of patients before and after treatment in two groups（±s）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

组别 例数 时间节点 APTT（s） PT（s）对照组 30 治疗前 27.14±4.23 12.69±3.11治疗后 28.21±5.10* 12.86±2.91*治疗组 30 治疗前 28.91±4.14 12.56±3.02治疗后 29.89±6.14# 12.79±1.69#D-二聚体（mg/L） NLR 5.69±1.80 4.36±0.80 4.55±1.34* 3.49±0.56*5.71±1.81 4.08±0.79 3.30±1.08*# 2.75±0.53*#PLT（×109）248.07±56.72 234.73±69.64*250.90±68.89 231.45±59.00#

3.2 中医症状积分及疗效评价 治疗前两组患者中医症状积分比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。治疗后两组患者中医症状积分有所改善，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组较对照组改善更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组治疗后有效率为80%，对照组治疗后有效率为53.3%；两组治疗后中医症状积分有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组在肢体麻木和乏力方面较治疗前改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3 及表4。

表3 两组患者治疗前后中医症状积分及有效率比较Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores，effective rate before and after treatment in two groups

表4 中医症状情况改善比较Tab.4 Comparison of specific traditional Chinese medicine syndromes modify 例

3.3 KPS 评分变化 治疗前两组患者KPS 评分无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。治疗后治疗组KPS 评分改善明显，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），对照组较前无明显改善，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后生活质量比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后KPS 评分比较（±s）Tab.5 Comparison of Karnofsky life scores of patients before and after treatment in two groups（±s） 分

表5 两组患者治疗前后KPS 评分比较（±s）Tab.5 Comparison of Karnofsky life scores of patients before and after treatment in two groups（±s） 分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 例数 时间节点 KPS 评分对照组 30 治疗前 70.33±6.94治疗后 71.67±6.99治疗组 30 治疗前 71.00±7.11治疗后 75.67±7.79*#

3.4 安全性评价 两组患者治疗后无严重不良反应发生。见表6。

表6 两组患者不良反应情况比较Tab.6 Comparison of side effect of patients in two groups 例

4 讨论

4.1 处方依据 血液高凝状态是非小细胞肺癌患者常见并发症之一，能够造成凝血机制异常，促进深静脉血栓的形成及发展，而且会对肿瘤细胞的增殖和远处转移产生推动作用。

中医对于血液高凝状态并无明确病名，根据临床表现可将其归于血瘀证范畴，但需要指出的是，血瘀证与高凝状态并非完全相同，血瘀证患者临床上常表现为病理性肿块、肌肤甲错、面色晦暗、刺痛、入夜尤甚、舌质紫暗或有瘀点及瘀斑、舌下脉络紫暗迂曲、怒张、脉涩等症状，是宏观上的血瘀证概念，而血液高凝状态其表现以实验室指标检查为主，并且伴有周身瘀斑、瘀点等，是微观上的血瘀证概念，两者略有不同，治疗方法上高凝状态以抗凝为主，血瘀证以化瘀为主，两者治疗理念存在相通之处。

4.2 方药分析 消岩汤是由天津中医药大学第一附属医院肿瘤科贾英杰教授在多年临床实践中总结出的以“扶正抗癌，解毒祛瘀”为治法，防治多种实体肿瘤的经验方，将消岩汤制成中成药消岩颗粒，在临床使用上更加便捷。消岩颗粒主要由黄芪、太子参、郁金、姜黄、夏枯草、牡蛎、白花蛇舌草、蜂房等组成，其中黄芪补气健脾，太子参亦可补气，对于气虚血瘀型非小细胞肺癌患者可起到补气之首要作用，两者共用扶正以祛邪而为君药；姜黄、郁金行气解郁，活血祛瘀，共为臣药；夏枯草、牡蛎、白花蛇舌草相伍清热解毒，软坚散结以为佐药；同时蜂房搜剔络脉中之瘀毒为使药，全方以补益气血为主，佐以活血祛瘀、软坚散结之品，攻补兼施，祛邪而不伤正，共奏益气、活血、祛瘀、解毒、散结之功效。既往研究显示消岩汤能够改善化疗后骨髓抑制小鼠的外周血常规及T 细胞亚群免疫功能，具有改善化疗后骨髓抑制程度的作用[4]。目前尚无对于晚期非小细胞肺癌血液高凝状态的研究，故本次在使用低分子肝素钠进行抗凝治疗的基础上进一步观察消岩汤对晚期非小细胞肺癌患者血液高凝状态的影响。

低分子肝素是普通肝素被酶解或化学降解的产物，其分子量为普通肝素的1/3～1/2，分子大小分布较普通肝素而言也要均匀，通过促进抗凝血酶对Xa 因子活性的抑制而达到抗凝作用，半衰期为普通肝素的2～4 倍[5]。结合本院药房具体情况及临床用药，本次临床观察采用低分子肝素钠作为两组之间基础抗凝药物，具体剂量为皮下注射5 000 U，每日1 次。

4.3 实验室指标

4.3.1 D-二聚体定量 D-二聚体属于交联纤维蛋白的特异性降解产物，由纤维蛋白溶解酶作用于血管内外交联纤维蛋白产生，其水平的增高可一定程度上反映继发性纤溶活性增强，同时D-二聚体的异常增高可以间接反映血管内皮受损，提示血液处于高凝状态[6]，且D-二聚体定量进行检测时方便快捷，依从性较高。

4.3.2 PLT 数量 PLT 在促进血栓形成方面有着不可忽视的作用，其数值的改变对于诊断高凝状态有着重要意义。有实验表明恶性肿瘤患者PLT 聚集率升高，提示肿瘤患者PLT 活化，血液处于高凝状态[7]。

4.3.3 NLR NLR 作为临床上检测难度相对较低的肿瘤炎症细胞代表，已被证实与恶性肿瘤高凝状态患者外周血中的D-二聚体升高及凝血因子（FV）、FVⅢ、FIB 的激活具有一致性，并且通过ROC曲线确定的NLR 对恶性肿瘤高凝状态的诊断界值为2.20，敏感度为93.1%，特异性是70.7%[8]，更说明了NLR 在恶性肿瘤高凝状态中的诊断价值及意义。

4.3.4 凝血指标 APTT、PT、凝血酶时间（TT）和FIB 是主要的凝血系统检测指标，其中APTT 和PT 分别是反映内源性和外源性凝血系统较为常用的指标，恶性肿瘤患者的APTT 和PT 明显低于非肿瘤患者，但缺乏特异性，而FIB 数值的变化也在一定程度上反映了机体血栓形成的倾向，但亦缺乏特异性。

4.4 结果 本次临床观察以D-二聚体定量、PLT数量、NLR 作为晚期非小细胞肺癌血液高凝状态主要观察指标，凝血指标为次要观察指标，结果显示消岩颗粒联合低分子肝素钠可以通过降低气虚血瘀型晚期非小细胞肺癌患者D-二聚体、NLR 而改善血液高凝状态，有效改善患者临床症状，尤以乏力、肢体麻木为主，提高生活质量，安全性较好，且对于APTT、PT、PLT 等指标影响较小，具体机制尚需进一步基础实验研究进行分析，且本次临床观察样本量较小，可能存在一定误差，需要进一步扩大样本量以明确。