房颤的发病机制研究及其中西医结合治疗进展*

董福强，霍宁

（天津医科大学第二医院，天津 300070）

近年来，随着中国人口老龄化进展，心房颤动（AF）患者数量逐渐增加。AF 是极为常见的心律失常之一，流行病学调查结果显示，中国35 岁以上成年人群的AF 患病率为0.71%，75 岁以上人群的患病率可达2.35%。AF 患者由于心脏节律不规则，血栓形成风险远高于窦性心律人群，易引起全身各器官的栓塞，最终使得AF 患者致残率、病死率较高[1]。目前西医治疗AF 的方法大多分为药物治疗与非药物治疗，药物治疗主要为使用抗心律失常药物控制节律和心室率，以及应用抗凝药物预防AF 相关卒中。非药物治疗包括导管消融手术（如射频消融术、冷冻球囊消融术等）、同步直流电复律、左心耳封堵术，但其复发率及安全性仍存在一定争议。近年来，中医药治疗AF 疗效较好，可明显提升AF 患者的生存率与生活质量。本文通过研究总结国内外相关文献，对AF 的发病机制进行概括总结，同时从中西医结合角度辨证论治AF，以探讨AF 治疗的新思路与新方法。

1 AF 的发病机制研究

1.1 心房纤维化、炎症反应与AF 的关系 纤维化是器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，细胞外基质（ECM）的不适当形成和沉积。研究认为，心房纤维化程度与AF 的发生和持续相关，而纤维化的发展与炎症也有着密不可分的关系。心脏成纤维细胞是调节ECM 合成和降解的主要细胞，在心脏修复过程中起主要作用。疾病致心肌损伤或应激时，在多种炎症因子的调节下，各种来源的成纤维细胞迁移至受损区域，增殖并向肌成纤维细胞表型转化，分泌大量胶原，参与心脏损伤的修复，最终导致纤维化，以达到修复作用[2-3]。除成纤维细胞外，心肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞等也是纤维化过程的重要参与者，可产生基质代谢的蛋白酶，分泌纤维发生介质和基质细胞蛋白发挥作用[4]。与窦性节律患者相比，AF 患者的左心耳中巨噬细胞浸润增加，且与心房中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的升高成正相关，同时促进炎症趋化因子的表达增多[5-7]。肥大细胞作为先天免疫系统的另一个种群，被激活后可释放多种介质，加速组织纤维化的发生发展与维持，而抑制肥大细胞的作用可阻止纤维化的进展，但其介导的分子过程以及与心房组织中其他细胞群间的相互作用机制尚未明确[8-10]。

炎症也是促进AF 相关纤维化的主要因素，炎症小体是由胞浆内模式识别受体参与组装的多蛋白复合物，是天然免疫系统的重要组成部分。炎症小体能够识别病原相关模式分子（PAMPs）或者宿主来源的损伤相关模式分子（DAMPs），可招募和激活促炎症蛋白酶——含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水平酶-1（Caspase-1）。活化的Caspase-1 切割白细胞介素（IL）-1β 和IL-18 前体，产生相应的成熟细胞因子。已发现的炎性小体主要有5 种，包括核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1（NLRP1）炎性小体、NOD 样受体蛋白结构域3（NLRP3）炎性小体、NOD 样受体包含CARD 结构域蛋白4（NLRC4）炎性小体、IL-1β 转化酶蛋白激酶激活因子（IPAF）炎性小体和黑素瘤缺乏因子2（AIM2）炎性小体，其中NLRP3 炎性小体可作用于心房成纤维细胞和心肌细胞，与AF 之间的关系较其他炎症小体更为密切[11-12]。

相比于炎症小体，炎症因子更广泛地参与到AF 之中。活化的炎性细胞产生细胞因子以及趋化因子，例如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和IL-2，单核细胞趋化蛋白-1 进一步扩散炎症。这些由纤维化生长因子活性[例如血小板衍生因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）-β 和基质金属蛋白酶（MMP）]补充的分子有助于心房纤维化发生，从而成为发展AF 的合适底物[13]。Sharma 等[14]发现在嗜中性粒细胞中可表达血红素髓过氧化物酶，通过MMP 的活性调节以及随之而来的ECM 周转促进心房重构和纤维化。

通过对炎症因子表达的调节，可以改善心肌细胞的纤维化，抑制心房重构，这可能是今后治疗AF的新靶点。

1.2 氧化应激（OS）与AF 的关系 OS 是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物，使得细胞内活性氧（ROS）增加，而后者则有助于心房重构。ROS 可以充当第二信使诱导细胞发生OS。AngII 和ROS 导致异常的钙离子（Ca2+）超负荷，这会导致心房收缩不足并激活Ca2+依赖性信号传导。Ca2+诱导的活化T 细胞核因子（NFAT）的激活抑制L 型钙通道亚基的基因表达，从而导致L 型Ca2+电流下调，动作电位持续时间降低，同时引起电重构与结构重构，成为造成AF 的重要因素[15-16]。有研究认为ROS 参与成纤维细胞向肌成纤维细胞的纤维化分化，还有研究表明糖尿病患者体内存在的晚期糖基化终产物（AGE）及其受体（RAGE）结合后激活并活化核转录因子-κB（NF-κB），其反过来会进一步增强炎性细胞因子的产生，加重炎症反应，促使心肌细胞凋亡，并最终导致促纤维化细胞增殖和ECM 沉积的表达[15-17]。实验研究和临床资料表明OS 与心房重构的病理生理有关，心房重构与OS 之间的机制联系十分复杂[18]。

由此可知，了解ROS 在心房心肌中的作用以及抗氧化剂治疗对心律失常的诱导可能产生的有益作用，对进一步的研究至关重要，可能为AF 的治疗提供新的方向。

1.3 AngII、PDGF 与AF 的关系 有研究表明，在充血性心力衰竭患者中，心房组织内AngII 的浓度增加，会导致具有心律失常特性的结构重塑[19]。此外，AngII 1 型受体（AT1R）经过p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）介质的激活后增加了促纤维化TGF-β1的表达，进一步诱导成纤维细胞增殖和心房纤维化的发展。AngII 通过TGF-β/Smad 介导的途径[如涉及C3 肉毒杆菌毒素底物（Rac1）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的途径]也可以诱导结缔组织生长因子表达[20]。

目前在临床中，对血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和AT1R 阻滞剂（ARB）进行了广泛应用，以降低高血压病和慢性心力衰竭患者AF 的发生率，但两者均未在无高血压病或潜在结构性心脏病患者的AF 一级预防中发挥出显著作用[21]。有研究表明，在AF 患者中，ACEI/ARB 与1 年全因病死率、心血管事件致死率等显著降低有关[22]。所以，AngII 与AF 密切相关，但应用到临床治疗仍需进一步探索。

PDGF 通常由组织损伤刺激分泌，促分裂原PDGF 在AF 患者中被上调。PDGF 激活导致其自身受体（PDGFRα）的表达增加，同时激活下游信号传导与转录激活因子3（STAT3）介导的信号传导，导致纤连蛋白表达增加和其他纤维化反应的激活。PDGF 在增强成纤维细胞反应性方面具有重要作用，与心室成纤维细胞相比，AF 患者心房成纤维细胞中PDGF 和PDGFRα 的表达显著高于正常人群[23-24]。有研究表明，PDGF 可能是治疗AF 的一个良好的潜在治疗靶点，针对PDGF 的治疗药物可能会成为治疗AF 的创新疗法[25]。

因此，通过对AngII、PDGF 表达的调节，可以改善心房细胞的纤维化进展，或许是今后治疗AF 的新靶点。

1.4 AF 的中医病机 AF 据其表现可属于中医“心悸”“怔忡”范畴，中华中医药学会中医诊断专业委员会其命名为“心动悸”。《黄帝内经》虽无心悸或惊悸、怔忡之病名，但是已经认识到心悸的病因有宗气外泄、心脉不通、突受惊恐、复感外邪等。如《素问·平人气象论》曰：“左乳下，其动应衣，宗气泄也。”《素问·举痛论》云：“惊则心无所倚，神无所归，虑无所定，故气乱矣。”《素问·痹论》亦云：“脉痹不已，复感于邪，内舍于心。”“心痹者，脉不通，烦则心下鼓。”并对心悸脉象的变化有深刻认识，记载脉律不齐是本病的表现。心悸病名首见于汉代张仲景所著《金匮要略》与《伤寒论》，称之为“心动悸”“心下悸”“心中悸”及“惊悸”等，认为其主要病因有惊扰、水饮、虚劳及汗后受邪等，并记载了心悸时表现的结、代、促脉及其区别，提出了基本治则，并以炙甘草汤等治疗心悸。元代朱丹溪认为心悸的发病应责之于虚与痰，《丹溪心法·惊悸怔忡》言：“惊悸者血虚，惊悸有时，从朱砂安神丸。”明代虞抟《医学正传·惊悸怔忡健忘证》曰：“怔忡者，心中惕惕然动摇而不得安静，无时而作者是也；惊悸者，蓦然而跳跃惊动，而有欲厥之状，有时而作者是也。”对惊悸、怔忡的区别与联系有详尽的描述。目前，中医认为心悸的发生多因体质虚弱、饮食劳倦、七情所伤、感受外邪及药食不当等，以致气血阴阳亏损，心神失养，心主不安，或痰、饮、火阻滞心脉，扰乱心神。

2 AF 的治疗进展

2.1 AF 的西医治疗 西医治疗AF 强调长期综合管理，即在治疗原发疾病和诱发因素基础上，积极预防血栓栓塞、转复并维持窦性心律及控制心室率，这是AF 治疗的基本原则。西医对AF 的治疗包括3 个关键点：1）控制心室率。临床研究表明，持续性AF 患者选择控制心室率加抗凝治疗，预后与经复律后维持窦性心律者并无显著差异，且更简便易行，尤其适用于老年患者。控制心室率的药物包括β 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、洋地黄制剂和某些抗心律失常药物（如胺碘酮、决奈达隆），可单用或联合应用，但应注意这些药物的禁忌证。2）转复并维持窦性心律。将AF 转复为窦性心律的方法包括药物复律、电复律及导管消融治疗。ⅠA 类（奎尼丁、普鲁卡因胺）、ⅠC 类（普罗帕酮）或Ⅲ类（胺碘酮、伊布利特）抗心律失常药物均可能转复AF。3）抗凝治疗。AF 患者的栓塞发生率较高，因此，抗凝治疗是AF 治疗的重要内容。对于合并瓣膜病患者，需应用华法林抗凝。对于非瓣膜病患者，需使用AF 患者卒中风险评分（CHADS2）或CHA2DS2-VASc 系统进行血栓栓塞的危险分级。对于AF 伴快速心室率、药物治疗无效者，可施房室结消融或改良术，并同时安置永久起搏器。对于心室率较慢的AF 患者，最长RR 间期>5 s 或症状显著者，亦应考虑起搏器治疗。

2.2 AF 的中医治疗 目前，中医药对于AF 的治疗多采用辨证论治方法，根据不同的证型给予相应的方药。对冠心病AF 心阳不振证患者，李楠[26]应用参桂护心汤治疗，结果显示参桂护心汤可以降低患者心室率。窦新宇等[27]以益心气、养心阴之法观察注射用益气复脉（冻干）治疗AF 气阴两虚证患者，结果表明注射用益气复脉（冻干）可降低AF 患者心率，提高其生活质量并改善心电图疗效。对于AF 血瘀证，魏丹[28]应用活血通脉方治疗取得很好的临床疗效，且未出现不良反应。礞石参连汤灌肠治疗痰火扰心型AF，可以使患者心悸、胸闷、气短、乏力等症状明显缓解[29]。清热复脉汤能显著改善痰火扰心型快速型AF 患者的中医症状及动态心电图，有效降低其血浆中超敏C 反应蛋白（hs-CRP），并升高血清脂联素（APN）[30]。王哲等[31]在中药治疗AF 的系统评价再评价研究中表明中药治疗AF 可提高临床疗效，减少不良反应。张艺楠等[32]通过数据挖掘技术，探讨中医药治疗AF 的用药规律，研究发现常用核心药物有炙甘草、麦冬、五味子、丹参、黄芪等，核心药对有麦冬-炙甘草、炙甘草-五味子-麦冬等，中医药治疗AF 配伍规律多以益气养阴、活血安神为主，注重辨证论治。

针灸疗法也逐渐应用于AF 治疗中，为AF 非药物治疗提供了新方法，其作用机制和疗效可能是神经信号通路的双向传输和脑内递质的多维组合，亦或通过影响某些细胞内信号的传导及基因表达，也可能通过体液、内分泌等多重调节发挥作用[33]。殷均奎等[34]将85 例首次接受AF 射频消融术后的患者分为针灸组和对照组，对照组从术后第1 天起连续口服胺碘酮至3 个月，针灸组从术后第1 天起每日针刺双侧内关穴20 min，连续1 周，胺碘酮用法同对照组，结果表明针灸组AF 复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 AF 的中西医结合治疗 随着中医药的发展，中西医联合应用在AF 的治疗中起到事半功倍的效果。参松养心胶囊功效为益气养阴、活血通络、清心安神，主要组成为人参、山茱萸、麦冬、丹参、赤芍、黄连、炒酸枣仁等，其可通过抑制心房肌结构的重构发挥抗心律失常作用[35]。钟伟等[36]将60 例AF 患者分为两组，对照组30 例予达比加群酯治疗，治疗组30 例予达比加群酯联合参松养心胶囊治疗，共治疗6 个月，发现治疗组患者总有效率为93.33%，高于对照组的73.33%，且治疗组患者的不良事件发生率为10.00%，低于对照组的33.33%，差异有统计学意义（P<0.05），结果提示参松养心胶囊联合达比加群治疗老年AF 患者，可取得更为理想的治疗效果，且安全性更高，提倡在临床推广应用。

血府逐瘀胶囊主要功效为活血祛瘀、行气止痛，主治瘀血内阻型胸部诸疾，其能够改变血液流变性，降低心肌自律性，减慢传导，降低血脂及心肌耗氧量，增加心肌供氧量，是治疗冠心病、心律失常、脑梗死等心脑血管疾病的常用中成药[37]。李善梅[38]将AF 患者分为两组，对照组40 例单用胺碘酮治疗，观察组40 例采用血府逐瘀胶囊联合小剂量胺碘酮治疗，平均疗程4 个月，结果显示观察组总有效率为85%，对照组总有效率为72%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），提示血府逐瘀胶囊较单纯应用胺碘酮具有优势。胺碘酮为钾离子通道阻滞剂，通过延长复极过程，增加有效不应期时间，达到控制心律失常的作用。但是胺碘酮治疗AF 患者5 年窦性心律维持率只能维持40%左右，长期应用可能会导致心率减慢，而血府逐瘀胶囊具有活血化瘀、活血通络、祛瘀通络、行气活血功效，能够提高心室率，两种药物取长补短，得到临床肯定[39]。

稳心颗粒功效为益气养阴、活血化瘀、定悸复脉，主要组成为党参、三七、黄精、甘松等。研究表明，稳心颗粒可以通过改善心房电重构、改善心房纤维化、控制炎症等改善AF 的发作和症状[40]。朱琳琳[41]将100 例AF 患者分成两组，对照组采用酒石酸美托洛尔片治疗，观察者采用酒石酸美托洛尔片联合稳心颗粒治疗，连续服药两个月，观察组24 h AF 发作次数少于对照组，发作时间较对照组短，静息心率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；心脏彩超指标比较，观察组患者左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、左心室射血分数、左心室缩短分数均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。由此可见，中西医结合治疗并不会增加患者不良反应，安全性较高，而且能显著降低AF 发作次数，改善患者的心肌功能。

1 项荟萃分析最终纳入9 篇文献，结果表明中药联合华法林在预防栓塞事件方面优于单独使用华法林，且并未增加出血风险，提示中西医结合干预AF 并不会增加AF 患者的出血与缺血风险[42]。石晶晶等[43]研究指出中西医结合治疗AF 是临床研究热点趋势。

3 总结

尽管AF 通常以阵发性形式发作，但在许多患者的临床表现中，不断演变为持续性和永久性发作，这可能反映了心房的进行性电生理改变和结构重塑，使心律不齐的来源更加稳定和持久。但确切机制目前尚未明确，OS 反应、炎症因子、PDGF 介导的成纤维细胞激活等都被认为与AF 诱发的心房重构有关。中医药在治疗AF 过程中，有其独特的优势，如毒副作用少、效力高、方法多样等，而且是从整体入手调整患者身体机能，发展前景非常广阔。和西医有所不同，中医药根据患者证型，通过辨证论治，对各个证型的AF 患者给予不同方剂，改善其临床症状，且疗效显著，并能有效减轻AF 发作时的症状，降低发作频率，缩短发作时间以及迅速控制心室率。中医药治疗AF 手段灵活多样，诸如内服、外用、针刺、敷贴等，能够显著提高治疗效果，但中医药治疗AF 缺乏客观性和公认标准，没有统一的临床治疗指南，更缺乏大规模、高质量的临床研究，暂未在国际上获得普遍认可。

综上所述，如何更好地发挥西医及中医各自优势治疗AF，将是未来亟需思考和努力的方向。加强中医药现代药理研究，向微观层面开展调研，才能更好地与西医结合，相辅相成，标本通治。同时，西医关于AF 的发病机制及病因的解释为中医对AF的辨证分型提供了依据，在不同辨证分型的AF 中找到规律及治疗方法，使中西医药物联合应用更加标准化，并走向国际化。