双眼IgG4相关性眼病合并支气管哮喘一例

崔梦琪 罗琳 张昱 刘夫玲

作者单位：青岛大学附属青岛市市立医院眼科 266000

患者，女，57岁，因“双眼睑反复肿胀伴眼球突出10年，加重1年”于2020年6月19日入院。10年前患者无明显诱因出现双眼睑肿胀，伴眼球突出，逐渐加重，无复视，无眼红、眼痛。既往有支气管哮喘病史8 年，鼻窦炎病史10 年。期间曾于多家医院就诊，2013年11月29日于首都医科大学附属北京同仁医院就诊，行IgG亚型检查示：IgG1 10 800 mg/L（正常范围：3 820～9 300 mg/L），IgG2＞13 100 mg/L（正常范围：2 420～7 000 mg/L），IgG3 864 mg/L（正常范围：220～1 760），IgG4＞1 550 mg/L（正常范围：40～870 mg/L）。诊断为：双眼肌炎型炎性假瘤。给予口服强的松40 mg治疗，连续服用2 周，患者自诉眼部及支气管哮喘病情有好转，自行停药后眼部病情反复。1 年前患者眼部症状加重，遂至我院就诊，入院后查体示：双侧腮腺可见且触及肿大。视力示：右眼为0.4，矫正-0.50×65=0.6；左眼为0.5，矫正+0.50×15=0.8。眼压示：右眼为12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；左眼为11 mmHg。眼位正位。双眼球高度突出，眼睑及眶周肿胀明显，球结膜血管怒张充血，部分球结膜突出睑裂外（见图1）。眼球突出度示：右眼为28 mm，左眼为29 mm，眶距为120 mm。眼球运动：双眼上转、内转、外转明显受限。眼眶CT检查示：双侧眼睑及眶周肿胀，眼外肌明显增粗，视神经略增粗（见图2）。眼眶磁共振平扫+增强检查示：双侧泪腺弥漫性肿大，眶下神经增粗，T1WI呈等或稍高信号，T2WI呈略高信号，增强后明显强化（见图3）。胸部CT平扫检查示：双肺支气管轻度扩张。涎腺彩色多普勒超声检查示：双侧腮腺内可见多发淋巴结。免疫球蛋白、补体、免疫球蛋白IgG4检测结果示：免疫球蛋白A为860 mg/L，免疫球蛋白G为32 600 mg/L，免疫球蛋白M为970 mg/L，补体C3为491 mg/L，补体C4＜67 mg/L，免疫球蛋白IgG4为19 800 mg/L，IgG4/IgG为60.74%。甲状腺功能检查、抗核抗体谱（Antinuclear antibody spectrum，ANAs）、肝肾功能等均未见异常。肝胆胰脾肾彩色多普勒超声检查示：胰腺无肿大，脾脏、肾脏未见异常。甲状腺彩色多普勒超声检查正常。

图1.双眼IgG4相关性眼病患者眼部外观双侧眼球高度突出，眼睑及眶周肿胀明显，球结膜充血水肿Figure 1.Appearance of a patient with bilateral IgG4-related ocular disease (IgG4-ROD).High bilateral protrusion of the eyeball,severe swelling of the eyelid and periorbital area,bulbar conjunctiva congestion and edema.

图2.双眼IgG4相关性眼病眼眶CT检查双眼眼外肌弥漫性增粗，外直肌增粗明显（白色箭头所示）Figure 2.CT examination of the orbit in a patient with bilateral IgG4-ROD.The CT shows diffuse enlargement of the bilateral extraocular muscles,and obvious enlargement of the external rectus (indicated by white arrow).

图3.双眼IgG4相关性眼病眼眶磁共振检查双侧泪腺弥漫性肿大，眶下神经增粗（白色箭头所示），眼外肌明显增粗Figure 3.Magnetic resonance examination of the orbit in a patient with bilateral IgG4-ROD.The MRI shows diffuse enlargement of the bilateral lacrimal glands,enlargement of the infraorbital nerve (indicated by white arrow),and obvious enlargement of the extraocular muscles.

入院后，全身给予甲强龙80 mg静脉注射，抗炎治疗，3 d后减量至40 mg静脉注射，维持3 d，改口服醋酸泼尼松片40 mg每日晨起顿服。期间患者双侧肿大腮腺较入院减小，双眼睑及眶周肿胀较入院明显减轻，下睑皮肤松弛。为进一步明确诊断及有效清除局部病变以解除组织压迫，于2020年6月29日在局部麻醉下行左眼眼眶肿物切除活检术+泪腺肿物部分切除术，术中切除眶部泪腺组织大小约0.9 cm×0.8 cm×0.8 cm及部分眶脂肪组织，并送病理检查。术后组织病理学检查显示（左眼泪腺）慢性硬化性泪腺炎，间质纤维组织增生，部分伴有席纹状纤维化，内见大量淋巴细胞和浆细胞浸润。免疫组织化学检查显示CD3（部分+），CD20（部分+），CD138（浆细胞+），CD38（浆细胞+），IgG4阳性细胞＞10个/高倍视野（High power field，HPF），IgG4+/IgG+细胞＞50%（见图4）。诊断为IgG4 相关性眼病（IgG4-related ocular disease，IgG4-ROD）。术后视力、眼压均正常，于术后第3天出院，出院后给予口服醋酸泼尼松片40 mg 每日晨起顿服，每2周递减5 mg，维持量20 mg。术后1个月复查眼球突出度示：右眼为24 mm，左眼为25 mm，眶距为120 mm。眼球运动受限较前明显好转。免疫球蛋白IgG4检测结果示：免疫球蛋白G为9 500 mg/L，免疫球蛋白IgG4为2 250 mg/L，IgG4/IgG为23.68%。目前随访中。

图4.IgG4相关性眼病瘤体组织病理图片A：泪腺组织间质纤维组织增生（黑色箭头所示），并有大量炎性细胞浸润（HE×100）；B：炎性细胞由大量淋巴细胞（白色箭头所示）、浆细胞组成（HE×400）；C：可见大量IgG阳性细胞（红色箭头所示）（SP×400）；D：IgG4阳性细胞占比较高（黄色箭头所示）（SP×400）Figure 4.Pathological images from a patient with IgG4-ROD.A:The lacrimal gland has hyperplasia of the fibrous tissue (indicated by black arrow) with numerous inflammatory cell infiltrations (HE×100).B:The inflammatory cells consisted of abundant lymphocytes (indicated by white arrow),and plasma cells (HE×400).C:A large number of IgG-positive plasma cells are present (indicated by red arrow) (SP×400).D:Higher proportion of IgG4-positive plasma cells are present (indicated by yellow arrow) (SP×400).

讨论：

IgG4 相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性系统性自身免疫性疾病。临床表现为全身多器官的弥漫性或局灶性肿大，伴有血清IgG4水平升高和IgG4+浆细胞浸润[1]。常见受累器官包括胰腺、泪腺、腮腺、肝脏、胆管、肺及淋巴结等。IgG4-ROD是IgG4-RD累及眼部的特殊类型，任何眼眶组织均可受累，以泪腺最常受累。常表现为眼睑肿胀、突眼、复视、斜视等，临床表现受其病变部位影响，易与炎性假瘤（Orbital inflammatory pseudotumor，OIP）、甲状腺相关眼病（thyroidassociated ophthalmopathy，TAO）、淋巴瘤等眼眶疾病相混淆[2]。

本例患者主要的临床特征为双侧泪腺对称性无痛性肿大，伴多条眼外肌肿大和眶下神经明显增粗，合并哮喘和鼻窦炎病史，尚无全身不适症状。其血清检查IgG4 10倍以上升高，病变组织纤维化，内见大量淋巴细胞和浆细胞浸润，免疫组织化学染色显示IgG4 阳性细胞，且IgG4+/IgG+细胞比值升高。根据2015 年日本学者提出的IgG4-ROD诊断标准[3]，可以确诊为IgG4-ROD。有研究报道，部分IgG4-ROD患者同时患有过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎[4]。本例患者合并哮喘病史多年，同时具有IgG4-ROD特征性的影像学表现——眶下神经增粗[5，6]，视力未受影响，且无感觉障碍。有学者认为，眶下神经受累可能是眶内炎性浸润所致，淋巴细胞浸润神经外膜，未累及内部神经纤维，并非神经病变[7]。

本例患者血清IgG4水平明显高于正常水平，给予手术切除局部病变联合糖皮质激素治疗，1个月后复诊发现眼眶组织肿胀明显消退（见图5），血清IgG4水平显著下降，但仍稍高于正常水平，临床症状体征明显改善。该患者对糖皮质激素治疗敏感，但不能排除随病情进展导致其他器官受累的可能。长期的激素治疗存在较多的不良反应，且在逐渐减量及停药过程中易复发。因此，对于IgG4-ROD患者疾病复发或进展需要长期密切随访。有研究表明，发病时IgG4水平低或纤维化明显的患者对糖皮质激素治疗不敏感[8]。

总之，IgG4-ROD的发病机制尚不明确，临床表现各异，治疗方案仍存在较大的争议，仍需更深入的研究。临床医师需提高对该病的认识，关注患者全身情况，充分结合临床表现、血清学检查、影像学检查以及组织病理学检查来协助诊断，减少漏诊、误诊，以避免不必要的治疗。

图5.双眼IgG4相关性眼病患者术后1个月眼部外观双侧眼睑及眶周肿胀明显消退，球结膜充血明显减轻Figure 5.Postoperative appearance after 1 month of a patient with bilateral IgG4-ROD.Bilateral eyelid and periorbital swelling have significantly subsided,and the congestion of the bulbar conjunctiva shows an obvious decrease.

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明崔梦琪：采集数据，负责撰写论文，根据编辑部的修改意见进行修改。罗琳、张昱：参与收集数据。刘夫玲：负责选题、设计、资料分析和解释；对文章的知识性内容做批判性审阅