成人重症肌无力眼肌型的临床特征

唐浚杰 陈芳圆 陈剑 杨媛婷 周清

作者单位：暨南大学附属第一医院眼科，广州 510630

重症肌无力（Myasthenia gravis，MG）是一种自身免疫性疾病，因累及神经-肌肉接头处的乙酰胆碱受体（Acetylcholine receptor，AChR）可导致部分或全身骨骼肌无力和易疲劳[1]。根据改良Osserman分型，MG可分为眼肌型（Ocular myasthenia gravis，OMG）、全身型、重度激进型、迟发重度型及肌萎缩型等[2]。OMG可同时累及多条眼部肌肉，表现为波动性的非对称性上睑下垂和（或）双眼复视。研究发现儿童OMG多以单纯上睑下垂为首发症状，其临床表现和体征较为典型，不易于误诊或漏诊[3]。但成人OMG症状多变且不典型，症状较轻者可表现为单纯复视而首诊于眼科，而临床中因眼肌麻痹所造成的复视可见于多种疾病，如糖尿病、周围神经病变、脑血管病变、重症肌无力等[4]，由于忽略了其典型的易疲劳性、波动性的特征，单纯复视的OMG常易于误诊或漏诊[5]。因此，明确OMG的临床特征，尤其是眼肌麻痹特点在OMG的诊断过程中起着重要作用。目前，国内外学者已发现提上睑肌和眼外肌在重症肌无力中存在易感性[6]，但对于6条眼外肌在OMG中是否存在受累差异仍饱受争议。本研究收集成人OMG患者的临床资料进行分析，以总结成人OMG的临床特征并进一步明确成人OMG的眼外肌麻痹特点，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性系列病例研究。纳入标准：（1）符合OMG诊断标准[2]：①非对称性眼肌麻痹，包括上睑下垂、双眼复视和眼球运动障碍，具有晨轻暮重的波动现象和疲劳后加重的特点；②且有以下任意一项辅助检查的异常发现：如新斯的明试验阳性、血清乙酰胆碱受体抗体滴度阳性、胆碱酯酶抑制剂治疗有效、肌电图异常等。（2）病例资料完整者。（3）年龄大于18岁者。纳入2016年6月至2019年10月暨南大学附属第一医院眼科收治的40例确诊为OMG的成年患者的临床资料。分析患者发病年龄、病程、性别比例、首诊时的眼部症状与体征、复视、眼肌麻痹特点及相关辅助检查结果。本研究遵循赫尔辛基宣言，获得医院伦理委员审核证明（伦理批号：KY-2021-031）。

1.2 方法

1.2.1 眼科检查 包括以下内容：（1）常规眼前段和眼底检查；（2）行不同时间段眼肌麻痹评估，包括上睑下垂检查、斜视角检查、双眼眼球运动检查和复视像检查。复视像检查和分析步骤如下[7]：①马氏杆分析复视像性质（水平或垂直复视）；②置红玻片于患者右眼前，检查者手持光源（眼科手电筒）站于患者面前1 m处，患者眼随灯光注视，检查九个眼位的复视距离变化，记录最大复视距离方向；③周边物像属于麻痹眼，水平复视和垂直复视的周边物像分别在水平方向和第三眼位垂直方向确定。如右眼内直肌麻痹最为显著时，患者可见一红一白两个灯光，两灯光水平交叉分离，向左分离最大，周边物像为右眼所见。

1.2.2 辅助检查 所有患者均完善全部辅助检查，包括新斯的明试验、血清学检查、胸腺影像学检查、电生理检查和甲状腺检测等。各辅助检查阳性结果标准如下[2]：新斯的明注射前参照MG临床绝对评分标准（见表1）。记录1次单项肌力情况，注射后每10分钟记录1次，持续记录60 min。以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值，相对评分=（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100%，其中＜25%为阴性，25%～＜60%为可疑阳性，≥60%为阳性。血清乙酰胆碱受体抗体阳性即为异常血清学检测结果。胸腺影像学异常包括胸腺增生、胸腺退化不全及胸腺瘤。低频重复神经电刺激检查发现波幅递减10%以上即为异常电生理检查结果。血清学检查提示甲状腺相关激素异常或影像学检查提示甲状腺炎、结节性甲状腺肿即为甲状腺检查异常。

表1.重症肌无力临床绝对评分标准（眼肌部分）[2]Table 1.Clinical absolute scores for patients with MG (ocular muscles part)[2]

2 结果

2.1 一般资料

40例患者中，男20例（50%），女20例（50%）。男性患者年龄为19～81（50.5±20.9）岁，女性患者年龄为21～65（39.5±14.7）岁。其中18～39岁18例（45%），40～59岁12例（30%），60～79岁9例（23%），80岁以上1例（2%）。所有患者的病程中位数为6个月（范围：1个月～10年）。

2.2 症状与体征

40 例患者首次就诊时，27 例表现为单纯复视（68%），9例表现为单纯上睑下垂（22%），4例表现为复视合并上睑下垂（10%）。患者主诉视物重影或睁眼困难，伴有视物疲劳，主诉有复视者可见轻度眼位偏斜，伴随轻度眼球运动障碍，症状和体征的特点为晨轻暮重和疲劳后加重（见图1）。

2.3 复视像检查及眼外肌麻痹分布

31例表现有复视的患者中（单纯复视27例，复视合并上睑下垂4例），水平复视20例（64%），水平复视患者中同侧水平复视16例（51%），交叉水平复视4例（13%），垂直复视11例（35%）。所有复视患者均为双眼多条眼外肌呈不同程度受累。根据眼球运动与复视像分析发现主要受累眼外肌分别为：外直肌16例（52%），上直肌6例（19%），内直肌4例（13%），下直肌3例（10%），上斜肌1例（3%），下斜肌1例（3%）。

2.4 辅助检查结果

40 例患者均完善所有辅助检查，其中新斯的明试验阳性32例（80%）（典型表现见图2），乙酰胆碱受体抗体阳性4例（10%），胸腺异常5例（13%），肌电图阳性2例（5%），甲状腺异常19例（48%）。

3 讨论

OMG在各个年龄段均可发病，既往文献报道女性的发病年龄呈双峰分布（30 岁和60 岁），男性的发病年龄呈单峰分布（70岁），非高加索人的发病年龄高峰提早约20年，其中，亚洲患者发病高峰的提早最为显著[8]。本组患者均来自中国南部，男性和女性的发病高峰年龄都在18～39 岁，基本符合既往报道中亚洲人的发病年龄分布[8]。OMG的临床表现以复视和上睑下垂为主，轻度的上睑下垂因不会造成视觉影响常被忽略，由于眼外肌协调的精确度高，当眼肌协同运动功能轻微下降时就可以引起明显的视轴不协调，轻度的复视症状便可严重影响患者的日常生活与工作[9]。本组患者首诊时大部分主诉为单纯复视（68%），因症状具有波动性与易疲劳性，部分患者就诊时首次眼球运动检查可未见异常，经反复眼球运动检查诱导眼外肌疲劳后方可发现眼球运动障碍。而应用马氏杆和红玻片试验可有效进行复视像分析，联合三棱镜矫正复视像则可进一步量化眼肌麻痹程度。本研究的病程中位数为6个月，病程范围从1 个月到10年不等，整体呈慢性病程，可由于症状呈波动性与易疲劳性，部分患者自觉症状虽反复出现但休息后可自行缓解，因此延缓其就诊时间。

图1.重症肌无力眼肌型患者早晨与下午的眼部表现A：OMG患者早晨时未见明显上睑下垂及眼位偏斜；B：OMG患者下午时可见明显右眼上睑下垂合并右眼下斜视Figure 1.Comparison of an OMG patient's ocular manifestations in the morning and afternoon.A:The OMG patient does not show ptosis or strabismus in the morning.B:The OMG patient shows obvious ptosis and katotropia of the right eye in the afternoon.OMG,ocular myasthenia gravis.

图2.重症肌无力眼肌型患者新斯的明试验前后的眼外观和眼球运动A-B：单纯上睑下垂患者在新斯的明试验前（A）、后（B）的眼睑位置变化，双眼上睑下垂明显改善；C-D：复视合并上睑下垂患者在新斯的明试验前（C）、后（D）的眼睑位置与眼位变化，双眼上睑下垂及左眼上斜视改善；E-F：单纯复视患者在新斯的明试验前（E）、后（F）的眼位变化，左眼内斜视改善Figure 2.Comparison of an OMG patient's ocular appearance and eye movements before and after a neostigmine test.A-B:Change in eyelid position in an OMG patient with ptosis only before (A) and after (B) the neostigmine test.Ptosis in both eyes is improved.C-D:Change in eyelid and eye position in an OMG patient with ptosis and diplopia before (C) and after (D) the neostigmine test.Ptosis of both eyes and anopsia of the left eye are relieved.E-F:Change in eye position in an OMG patient with diplopia only before (E) and after (F) the neostigmine test.Esotropia of the left eye is relieved.OMG,ocular myasthenia gravis.

MG的主要诊断依据为典型的肌无力症状，而OMG主要表现为提上睑肌麻痹引起的上睑下垂和眼外肌麻痹引起的斜视和视物重影。与全身其他骨骼肌相比，眼肌在重症肌无力的发病过程中更易疲劳。研究发现眼肌在重症肌无力中的易感性与其特殊的生理结构特点有关，如突触接头结构简单、突触褶皱少、乙酰胆碱受体数量少、终板间隙距离宽等[6]。但是对于控制眼球运动的6条眼外肌的易感性在OMG中是否存在差异仍存在争议。因此研究OMG中6 条眼外肌的麻痹易感性差异有利于明确OMG的复视特点，尤其在单纯复视的OMG患者的早期诊断和鉴别诊断中具有重要意义。但是目前仍缺乏关于不同眼外肌之间的生理学差异的研究，因此学者多从OMG的临床表现总结其眼外肌麻痹倾向和复视特点，研究主要包括眼外肌和控制眼球运动的颅神经两方面。关于眼外肌的研究发现下斜肌、上直肌和外直肌可能在OMG中更易于受累[10-13]。在颅神经的研究中，有学者认为动眼神经与外展神经受累在OMG中更为常见[14]。本研究通过复视像检查分析6 条眼外肌在OMG患者中的麻痹特点，结果提示OMG中的复视患者主要表现为同侧水平复视，即外直肌麻痹更为显著。

由于OMG的临床体征和症状多变，因此辅助检查在明确OMG诊断的过程中起着重要的作用。简单易行的诊断性试验包括冰敷试验和睡眠试验。行冰敷试验时，予上睑下垂和复视患者分别局部冰敷2 min和5 min后再行检查，肌无力症状明显改善则为阳性[15]。行睡眠试验时，嘱患者闭目休息30 min，观察肌无力症状改善程度，若肌无力症状在睁眼5 min后重新出现则可进一步明确诊断[15]。为进一步明确诊断，可完善新斯的明试验、血清学检查、电生理检查、胸腺和甲状腺检查等辅助检查。

新斯的明是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，可通过减缓乙酰胆碱在突触间隙中的降解从而减轻肌无力症状，有研究表明新斯的明试验对OMG的敏感度为93.4%[16]，而本组患者新斯的明试验阳性率为80%，新斯的明试验阳性率与乙酰胆碱受体浓度和亲和性有关，个体差异可导致新斯的明试验的效果产生差异[17]。除了乙酰胆碱受体抗体（Acetylcholine receptor Antibody，AChRAb），OMG还可能与其他抗体有关，如抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体、抗tintin抗体、抗RyR抗体等，有研究发现抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体阳性患者对胆碱酯酶抑制剂不敏感[18]。而在部分肌无力症状严重的患者中，可因AChR破坏过重而致试验结果呈阴性。鉴于新斯的明试验在OMG的诊断中具有高特异性和敏感性且操作方便，新斯的明试验仍是OMG临床诊断中可靠的辅助诊断手段。

血清学检查用于诊断MG包括AChRAb、抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体、抗Titin抗体、抗RyR抗体等，其中AChRAb在OMG患者中的阳性率从30%到77%不等[19]。OMG患者中10%～15%伴有胸腺瘤，约70%合并胸腺残留或增生[15]，对于合并胸腺瘤的OMG患者，手术切除胸腺的治愈率在50%以上[20]。本组患者中AChRAb和胸腺异常的检出率较低，考虑与样本量小和检查的敏感性低有关。肌电图检查在本组病例中仅2例呈阳性，阳性者均表现为复视合并上睑下垂，由于对眼外肌进行重复神经电刺激存在一定难度，因此重复神经电刺激在OMG复视患者的诊断中具有局限性。OMG属于自身免疫性疾病，诊断时需明确是否伴随其他免疫系统疾病，如类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺病等，其中甲状腺相关性眼病同样可导致复视的出现。

麻痹性斜视的病因众多，在诊断OMG的同时需鉴别其他疾病引起的麻痹性斜视如展神经麻痹、滑车神经麻痹和动眼神经麻痹等，常见病因包括颅内压升高、颅内占位病变、微循环缺血、严重颅脑创伤和先天异常，该类麻痹性斜视多急性起病，常为单侧受累，无波动性[21]。慢性进行性眼外肌麻痹属于线粒体脑肌病，临床表现为双侧进行性无波动性上睑下垂，伴近端肢体无力，新斯的明试验和AchRAb检测呈阴性，肌电图检查可见肌源性损害，少数可伴周围神经传导速度减慢[2]。甲状腺相关性眼病常伴随上睑退缩、突眼等症状，下直肌和内直肌更易受累，眼位偏向鼻下方为主，其复视呈进行性发展，无波动性及易疲劳性，影像学检查可发现眼外肌增粗[22]。

综上所述，成人OMG的临床特征表现为波动性复视和（或）上睑下垂，其中多以水平复视为首发症状，外直肌受累较为常见。基于研究发现的OMG复视和眼肌麻痹特点，结合新斯的明试验、血清学检查、电生理检查、胸腺与甲状腺检查，有利于更好地对OMG作出诊断，尤其是仅以复视为首发症状的OMG患者，早期明确诊断并予以治疗可有效干预疾病的进展。本研究存在一定的局限性，如仅为回顾性病例系列研究，仅通过分析病例资料进行统计，且纳入样本量较少，因此后续需要更多的临床观察与研究以进一步验证以上观点。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明唐浚杰：课题设计；实施研究；收集数据；资料分析及解释；撰写论文；根据编辑部修改意见进行修改。陈芳圆：实施研究；收集数据；根据编辑部修改意见进行修改。陈剑：课题设计；进行资料分析及解释；根据编辑部修改意见进行修改。杨媛婷：收集分析数据；进行资料分析及解释。周清：课题设计；技术和材料支持；资料分析及解释；参与修改论文中关键性结果、结论；根据编辑部修改意见进行修改