低频重复经颅磁刺激治疗颞叶癫痫的临床观察

阮志芳，陈玲红，何文钦，吴美娜

颞叶癫痫是成人常见的局灶性癫痫，发作症状复杂多变，药物治疗效果欠佳[1]，严重影响患者的身心健康及生活品质。癫痫发作的病理生理基础是由于脑内神经元的过度兴奋或抑制减弱引起。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种能够改变大脑皮质细胞兴奋性的无创性神经调控技术[2-3]。既往的研究表明，近皮层致痫灶引起的局灶性癫痫类型对rTMS治疗反应良好[4-5]。rTMS治疗颞叶癫痫的临床效果评价不一，其一是致痫灶在大脑深部，难以作为有效的刺激靶点，其二可能与rTMS选择的参数(刺激频率、强度、持续时间及疗程等)有关。本研究选取来本院治疗的颞叶癫痫患者，探讨低频rTMS治疗颞叶癫痫的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1～12月在解放军联勤保障部队第910医院神经内科癫痫专科门诊就诊的颞叶癫痫患者30例，其中男16例，女14例，年龄20～51岁，平均(35.58±9.94)岁。病程3～18年，平均(7.41±4.91)年。根据国际抗癫痫联盟(ILAE，2017)的癫痫发作和癫痫综合征分类标准，综合病史、临床表现及发作间期脑电图显示颞区痫样放电，诊断为颞叶癫痫伴或不伴全面性强直阵挛发作。头部MRI平扫有4例异常，提示海马硬化(双侧3例，单侧1例)。所有患者治疗前行长程脑电图监测均可见颞区痫样放电(棘波、尖波、棘慢复合波、尖慢复合波)。治疗前详细记录患者用药史及临床发作情况。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：临床表现呈颞叶发作特征，伴或不伴全面性强直阵挛发作，符合2017年国际抗癫痫联盟癫痫发作和癫痫综合征分类标准[6]诊断为颞叶癫痫的患者。发作频率超过4次/月。治疗前8周及治疗随访期(8周)未更改抗癫痫药物剂量或更换新药。癫痫病史至少2年。无进行性脑病的临床证据。

排除标准：有严重认知功能障碍者；酒精滥用者；癫痫持续状态者；迷走神经刺激术后，体内有心脏起搏器或其它金属植入者。患者按筛选标准序贯入组。

1.3 治疗方法

采用丹麦丹迪公司MagPro-30型磁刺激仪，MC-B70型“8”字型线圈，Keypoint肌电图诱发电位仪。脑电图为美国Bio-logy公司数字视频脑电图监测系统。患者平卧于治疗床，身体放松，头部保持固定。首次治疗前应用诱发电位仪检测患者静息运动阈值(RMT)，根据临床发作症状学特点及治疗前脑电图异常放电的部位选择相应的刺激位置，刺激时将线圈中心紧贴在相应脑区头皮的位置上，并与头皮呈切线。刺激参数设定：刺激频率0.5 Hz，刺激时间15 s，间隔1 s，强度为静息运动阈值的90%，每日900个脉冲，每天治疗1次(约33 min)，连续10 d，疗程结束后随访8周。

1.4 疗效评价

癫痫发作情况评价：分别记录患者治疗前4周(基线水平)及治疗后8周的发作次数[7]。脑电监测指标评价：使用32信道视频脑电图监测系统 (America Bio-Logic 40 channel advance video EEG systems，with photic stimulator)，按照国际10-20系统法安放盘状电极，滤波范围0.5～70 Hz，分别描记患者治疗开始前、治疗后第1天及第8周时的脑电图，监测时间为8 h，记录包括清醒、睡眠各期及标准诱发试验的脑电活动。脑电图判读依据刘晓燕的《临床脑电图学》[8]进行分析，棘波、尖波、棘(尖)慢复合波认定为痫样放电，通过脑电监测系统软件结合人工阅图的方式进行评定[9]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后癫痫发作情况的比较

对30例患者经过低频rTMS治疗后的癫痫发作情况进行分析，有17例患者随访期内癫痫发作次数减少，有效率为57%，其中发作次数减少≥30%有13例(43%)，发作次数减少≥50%有8例(27%)。从总的发作频率看，rTMS治疗后患者癫痫发作次数呈较为明显的下降趋势，随访期第1～4周及第5～8周发作频率与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。rTMS治疗后第1～4周与第5～8周发作频率比较差异无统计学意义(P>0.05)。rTMS治疗后疗效可持续到8周随访结束，其中有1例在随访期达到癫痫无发作。结果详见表1、2。

表1 30例颞叶癫痫患者rTMS治疗后癫痫发作控制情况比较

表2 30例颞叶癫痫患者rTMS治疗前后癫痫发作频率比较

2.2 rTMS治疗前后脑电图变化

分别于治疗前、治疗后第1天及第8周随访结束时行视频脑电图监测8 h，30例患者中有26例发作间期痫样放电呈不同程度的下降，有效率为87%，尤其以rTMS疗程结束后第1天较为显著，脑电状态的改善可维持至少8周，其中痫样放电程度下降≥30%有19例(63%，治疗后第1天)和15例(50%，治疗后第8周)，痫样放电程度下降≥50%有5例(14%，治疗后第1天)和3例(10%，治疗后第8周)。结果详见表3。

表3 30例颞叶癫痫患者rTMS治疗后痫样放电变化比较 [例(%)]

3 讨论

经颅磁刺激(TMS)最早于1985年由Barker教授报道[10]，是一种无创性神经调控技术。临床应用TMS治疗通常分为两类：高频刺激(>5 Hz))和低频刺激(≤1 Hz)。高频刺激可引起大脑皮层神经元兴奋性增强，而低频刺激则抑制皮层神经元兴奋性[11]。近年来随着基础和临床研究的不断深入及拓展，rTMS技术已广泛应用于抑郁症、癫痫、脑卒中康复、帕金森病和阿尔茨海默病等神经精神领域的临床治疗[12-17]。

本组病例应用低频rTMS治疗颞叶癫痫，癫痫发作频率有一定程度的下降。30例患者治疗后有17例癫痫发作次数减少，有效率达57%。但进一步分析发现，其中仅8例患者(27%)癫痫发作次数减少达50%以上，且仅有1例患者在8周随访期内达到癫痫无发作。rTMS治疗颞叶癫痫的临床疗效可能有限，或许应考虑作为抗癫痫药物的联合治疗选择。回顾13例治疗反应差患者的临床资料发现，其中4例影像学提示海马硬化，伴有海马硬化的癫痫可能对rTMS反应不佳。另外癫痫病程长、服用抗癫痫药物种类多且不规范、依从性差等也可能是影响疗效的重要因素。既往的研究认为，rTMS由于磁场穿透性有限，仅能作用于头皮刺激靶点2～3 cm深度的大脑皮层神经元，故针对近皮层局灶性癫痫、皮质发育不良相关性癫痫效果好，而针对深部区域如颞叶癫痫疗效欠佳。我们知道，癫痫的病理生理机制极其复杂，不单单涉及致痫灶，实质上可能是一个复杂的神经网络[18]。从临床症状看，颞叶癫痫可以表现为多种多样的发作症候群，与脑内致痫灶异常放电时“电扩布”的方向、累及的区域和范围等因素密切相关。我们选用颞叶癫痫作为研究对象，主要考虑以下几点：①颞叶癫痫是最常见的药物难治性癫痫类型，严重影响患者生活品质；②除药物治疗外，外科手术及迷走神经刺激术是目前药物难治性颞叶癫痫常用的治疗选择，但由于有创性、费用高昂、致痫灶定位困难、疗效不确切等因素，限制了临床开展和推广；③颞叶癫痫致痫灶通常在深部脑区，从物理角度看，TMS难以达到有效的刺激。我们设想，TMS可能通过影响神经突触功能、神经递质及神经网络等途径起到治疗作用[19]。

低频刺激定义为刺激频率≤1 Hz，主要引起大脑皮层神经元兴奋性减弱。我们的研究选用0.5 Hz低频刺激，是基于既往的临床研究通常选择的参数[20]。也有文献选用0.3 Hz或1 Hz等刺激频率[7，21]，但最佳的刺激频率尚无定论。我们的资料表明，rTMS治疗后第1天复查头皮脑电图发现痫样放电有明显的改善趋势(26/30,87%),疗效可维持至8周随访期结束。但随着时间的延长，脑电改善的程度似乎有减弱的趋势，提示可能需要周期性的TMS治疗来维持临床效果。通过对脑电情况与癫痫发作情况的比较观察发现，痫样放电的改善与良好的临床结局有关。但我们的资料中有9例患者脑电状态改善，但癫痫发作次数未减少，原因尚不明确，可能与病程、药物等因素有关。

刺激强度是TMS的一个重要参数。有文献报道[22]，高强度刺激组(90%MT)治疗难治性癫痫对癫痫发作频率、治疗后首次发作的潜伏期、癫痫无发作率均有不同程度的改善，而低强度刺激组(20%MT)则未发现疗效。一般认为，刺激强度在80% MT才能发挥生理效应，而是否刺激强度越高越有效尚未可知。我们的数据表明，采用0.5 Hz刺激频率及90%MT刺激强度对患者是安全的和可耐受的，其中3例患者治疗中出现轻微头皮麻木，1 例轻微头晕，均未中断治疗，且未出现如诱发癫痫发作等其它严重的不良反应。

目前磁刺激技术的常用线圈有“8”字型、圆形和H型。我们选用“8”字型线圈，是因为其聚焦性好、刺激范围小、副作用少等特点，更适合脑部解剖结构及癫痫治疗的精准靶点刺激。刺激的定位精确性是影响TMS临床疗效的一个关键因素[6]。在我们的研究中，综合考虑癫痫发作症状学、长程脑电图监测结果和头部MRI影像学等指标，通过脑电图电极帽进行解剖定位。这是目前临床容易开展和推广的一种解剖定位方法，定位相对精确但可能存在一定的误差。随着技术的进步，如果条件允许，还可以应用脑部MRI扫描图像结合红外导航、机器人导航等更为精确的定位方法。

总之，我们的初步研究提示低频rTMS治疗颞叶癫痫可能是一种安全有效的神经调控手段，在辅助癫痫治疗方面具有一定的临床应用前景。进一步研究可探讨周期性刺激是否有助于维持长期的临床疗效，以及探索更为有效的刺激参数。