原发性醛固酮增多症外科治疗的研究进展

严 艺，徐 涛

1首都医科大学附属北京安贞医院，北京 1000292北京大学人民医院泌尿外科，北京 100044

20世纪70年代至90年代初，原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)被认为是一种导致高血压的罕见原因。2006年，国外第1个使用严格方法诊断PA的大型多中心前瞻性研究表明有11.2%的高血压患者患有PA，在使用肾上腺静脉取血(adrenal vein sampling，AVS)对PA患者进行分型的研究中心中约有2/3的患者为单侧PA[1]。2013年，在我国11个省份进行流行病学调查发现PA在难治性高血压中患病率为7.1%[2]。如今PA被认为是继发性高血压的最常见病因，而肾上腺切除术是部分PA患者的最佳治疗方式。目前大多数综述把重点放在PA的筛查、诊断、分型方面，本文围绕着与手术治疗相关的过程进行详细阐述，对关键问题进行分析，以期为优化治疗效果提供帮助。

PA对机体的影响

PA的发展具有漫长的过程，最开始表现为血压正常和肾素抑制，然后出现尿液醛固酮浓度增多等丰富的生化表型，最终演变为Ⅱ～Ⅲ期高血压或难治性高血压[3]。

PA的作用途径见图1，过多的醛固酮作用于远曲小管和集合管可导致低钾血症和代谢性碱中毒[4]。肾小球远曲小管致密斑感受到氯化钠浓度的增加和血压的升高，通过管球反馈可使肾素分泌受到严重的慢性抑制[5]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea，OSA)在PA患者中很常见，基于多导睡眠描记术的研究报告在PA患者中OSA的发生率为78.1%，这可能是因为醛固酮通过钠水潴留引起上呼吸道软组织水肿，进而导致上呼吸道阻力的增加[6]。PA患者的尿蛋白排泄量高于相匹配的原发性高血压，这与较高的肌酐清除率和经超声检查发现肾血管阻力降低有关，因此，蛋白尿反映了醛固酮诱导的肾小球超滤状态[7]。在大鼠模型中，醛固酮过量会导致肾血管和肾小管炎症及纤维化，这可以通过服用盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)拮抗剂来预防[8]。

PA除通过引起高血压进而损伤心血管系统以外，还会直接作用于心血管导致组织发生炎症，促进心血管重塑和纤维化[9- 10]。因此，与血压相匹配的原发性高血压相比，PA患者表现出更明显的左心室肥大、背向散射增加(心肌纤维化的标志)、颈动脉内膜中层厚度增加和颈股脉搏波传导速度增加，从而导致心律不齐、心肌梗死、脑卒中和死亡率增加[11- 12]。醛固酮过量可激活交感传出系统，损伤压力感受性反射，激活脑部MR[13]。PA与抑郁症、焦虑症甚至易发怒有关，导致生活质量下降，可能是由于夜尿症导致了睡眠减少[14]。

手术治疗的优势

醛固酮可独立于血压对机体直接造成损害，因此，对PA患者进行手术治疗或者终身服用MR拮抗剂治疗的效果要优于非特异性降压药治疗，同时，有研究表明手术治疗比MR拮抗剂治疗效果更好[15]。一项大型队列研究显示，当PA患者与原发性高血压患者有类似的人口统计学资料和纵向血压趋势时，使用MR拮抗剂治疗的PA患者有双倍的复合心血管事件风险和显著较高的糖尿病、房颤、死亡风险[15]。PA患者若使用较高剂量的MR拮抗剂使血浆肾素活性大幅度增加则心血管事件和死亡的风险与原发性高血压患者无差异，而经手术治疗的PA患者与原发性高血压患者相比有显著较低的复合心血管事件风险[15]。因此，手术治疗是降低心血管风险和提升生存率最佳选择，另外，以肾素活性升高作为MR拮抗剂足量的标志可能是药物治疗更有效的方法[15]。但是使用较多的螺内酯可能导致男性乳房发育症、女性月经不调以及乳腺纤维囊性变，其发生率与剂量有关[16]。与长效钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂等新型药物联合使用可避免或减少这些副作用[17]。

图1 原发性醛固酮增多症的作用途径

此外，还有很多研究证实手术治疗可能会更好地降低心血管风险和提升生活质量[18]。采用药物和手术治疗PA都可以使肾小球超滤状态得到缓解，但是与年龄和肾小球滤过率匹配的接受肾上腺切除术的PA患者相比，接受MR拮抗剂治疗的患者发生慢性肾脏疾病的风险要高得多[19]。Stowasser和Gordon[20]提到其研究中心就诊的PA患者经常报告有嗜睡、疲倦、注意力不集中和容易发脾气的迹象，在单侧肾上腺切除术后这些症状通常迅速而显著地消退，而在接受药物治疗后则是缓慢和不完全的。值得注意的是，在评估药物和手术治疗PA的相对疗效时应充分考虑到这些患者人群的内在差异。单侧病变的患者通常比较年轻，高血压更为严重。双侧病变的患者通常年龄较大，高血压和醛固酮增多症的持续时间可能更长。因此，研究时将基线资料相匹配会更有意义。

手术治疗的患者选择和手术方式的选择

PA最有意义的分类方式是分为两大类：手术可治愈型和手术不可治愈型。手术可治愈型包括：醛固酮腺瘤(含单侧醛固酮腺瘤和双侧醛固酮腺瘤)、单侧肾上腺皮质结节增生、卵巢醛固酮瘤(引起醛固酮分泌增多的组织是卵巢肿瘤而不是肾上腺)、醛固酮癌。手术不可治愈型包括：双侧肾上腺增生、单侧醛固酮腺瘤伴有双侧肾上腺增生、家族性醛固酮增多症Ⅰ型(糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症)、家族性醛固酮增多症Ⅱ～Ⅴ型[21]。Vaidya等[22]提出对于严重的非对称性双侧疾病建议考虑综合的治疗方式，先采用单侧肾上腺切除术减轻PA的严重程度，然后使用MR拮抗剂治疗。这种综合的治疗方式最适合年轻患者以及患有心血管和肾脏疾病的患者，或具有发展成为这些结果的高风险患者。但是，该方法尚未在前瞻性研究中进行评估。

关于手术方式的选择，由于目前大多数中心采用的AVS仅指出单侧PA患者是哪个肾上腺有病变，无法确定CT扫描显示的肿块是否为醛固酮腺瘤，免疫组织化学研究表明，在单侧PA中最大的肿块有时根本不是醛固酮的来源[23]。因此，即使在CT上看到明显的腺瘤，也总是进行肾上腺全切手术。但也有一部分患者被推荐进行肾上腺部分切除术，最佳的治疗策略是在超选择性AVS的指导下进行手术。超选择性AVS可以把导管插入肾上腺静脉的不同分支，从而可以比较腺体中不同区域的醛固酮生成量[24]。尽管需要大量延长手术时间并且存在术后PA持续存在或进一步复发的风险，但对于双侧醛固酮腺瘤患者、单侧肾上腺切除术后另一侧肾上腺PA复发的患者、AVS并发肾上腺出血可能导致肾上腺功能丧失同时在另一侧肾上腺有明确结节的患者都是非常有意义的。腹腔镜肾上腺切除术目前是最受欢迎的外科手术方法，具有比开放式手术更少的疼痛感和更短的恢复时间，在有经验的中心手术风险很低，采用机器人辅助也是一个很好的选择[25]。

围手术期管理

使用MR拮抗剂治疗了几个月后再进行肾上腺切除术的患者通常围手术期更为顺利，血压更容易控制并且术后出现低钾血症的可能性较低。对于一些高血压特别严重并导致严重心脏病的PA患者建议将手术推迟数月，以便使用醛固酮拮抗剂进行术前治疗，通过改善高血压控制，补充体内钾储备以及阻止醛固酮过量的其他不良反应来降低手术风险[20]。术前应该对PA患者进行地塞米松抑制试验，如果单侧PA患者伴有自发性肾上腺皮质醇分泌过多，应该预料到手术后需要使用类固醇，因为醛固酮腺瘤不是孤立的病变，在同侧肾上腺皮质内存在一定程度的增生(弥漫性或结节性)很常见，通常为束状带，也包括球状带[26]。术后需要每日复查血钾，通常在手术后第4天血钾和血压水平已稳定。如果血钾浓度不降至3.0 mmol/L以下，在手术过程中以及术后最初的24 h内不得进行补钾[20]。对于低于3.0 mmol/L的患者，应非常谨慎地进行补钾(通常是常规剂量的一半)，因为长期抑制肾素或者血管紧张素Ⅱ，可能显著抑制对侧肾上腺的醛固酮生成，在切除过度分泌的肾上腺后血浆醛固酮浓度下降到非常低的值[20]。如果患者在手术前几周或几个月内接受过醛固酮拮抗剂治疗会降低这种情况发生的可能性。术后应每12或8小时给予生理盐水1 L[20]。术后围手术期内禁用保钾利尿剂如螺内酯[20]。部分患者可以在出院时停用所有降压药，多数患者在术后3～12 个月内逐渐停用抗高血压药物[27- 28]。

手术效果的评估

通常手术后血清肌酐会升高，这反映的是肾小球超滤状态的纠正，而不是肾脏功能本身的恶化[29]。对于手术效果而言各中心报告的临床缓解患者比例16%～72%，这种差异可能与年龄、长期PA、合并原发性高血压、晚期肾衰竭或其他合并症有关，也可能反映了对单侧PA肾上腺切除术结果进行分类的标准化标准的缺失[30- 31]。近期有研究采用德尔菲法建立了PA手术结果的国际共识，它将临床和生化结果分别分为完全成功、部分成功和缺乏成功，完全临床成功定义为血压正常并且无需降压药，部分临床成功定义为与术前相同的血压和较少的降压药、血压降低伴随着相同的降压药或较少的降压药，缺乏临床成功定义为血压维持不变或升高同时降压药剂量不变或升高，第1次随访应在术后3个月进行，但最终结果应在6～12个月进行评估[32]。

完全生化成功反映了对单侧PA的正确诊断和治疗，部分和缺乏生化成功代表着患者是双侧PA或者切除了错误的肾上腺或者PA复发。临床结果不仅取决于生化结果，还取决于高血压病程等其他因素。对于与手术效果相关的因素，有研究证实身体质量指数>25 kg/m2是术后持续存在顽固性高血压的独立预测因素[33]，这可能与肥胖患者代谢综合征的检出率显著高于非肥胖患者有关[34]。一个国际队列研究显示年轻、低身体质量指数的女性患者更容易临床获益[32]，国内相关研究也支持这个结论[35- 36]。因为女性分泌的雌激素具有血管保护作用，降低了血管不可逆损伤的可能性。相似地，年龄越大的患者发生这种损害的可能性越大，并且有更高的可能性患原发性高血压。

展 望

指南推荐对单侧PA患者行腹腔镜下肾上腺切除术，对双侧PA或不愿或无法进行手术的患者进行MR拮抗剂的终身治疗[37]，但是并没有随机临床试验来证实这种假定的治疗功效。对于双侧病变的PA患者是否应该行单侧肾上腺切除术目前尚无可靠依据。第一个前瞻性随机诊断研究报道无法证实在AVS引导和CT引导下PA患者的治疗结果有任何统计学意义或临床差异[38]。但很多研究证实AVS的分型结果与CT的分型结果存在较大的差别[39]，这是否意味着对双侧病变的患者进行单侧肾上腺切除术也是一个好的选择，值得深入研究和仔细探讨。在病理学中，目前尚无统一的标准真正区分腺瘤与结节样增生，未来是否能借助病理学检查结果进一步优化PA诊断、分型、治疗过程也是一个有意义的探索。