吲哚菁绿在胸腔镜肺小结节手术定位中的应用价值

曹 剑，王志伟，丁 宁，王客非，金征宇，李单青

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1放射科 2胸外科，北京 100730

近年随着健康体检的增多，越来越多的肺部小结节得以早期发现[1]。肺小结节是指直径≤1 cm、边界清晰、影像学不透明、周围完全被含气肺组织包绕的单发或多发的肺部结节，不伴肺不张、肺门肿大和胸腔积液[2]。临床中，这类患者一般采用胸腔镜手术切除小结节，但是对于很小的结节或者距离胸膜较远的结节，胸腔镜术中难以发现，因此，在胸腔镜手术前对结节进行定位尤为重要。目前应用于临床的定位方法包括CT引导下的钩针、弹簧圈、医用胶等[3]，而CT引导下这些定位方法需要患者定位后限制活动，否则容易脱落，且易引起气胸、穿刺部位疼痛及肺实质出血等并发症[4]。吲哚菁绿是一种广泛使用的无辐射荧光造影剂，是目前被认可的一种安全、使用便利的可溶性染料[5]。本研究采用吲哚菁绿混合CT对比剂对肺小结节进行胸腔镜术前定位，探讨该定位方法在胸腔镜术前定位中的应用价值。

对象和方法

对象回顾性分析2020年10月至2021年2月因肺小结节在北京协和医院行胸腔镜肺结节切除术的患者，术前行吲哚菁绿定位。病例入选标准：参照肺结节诊治中国专家共识(2018年版)[6]等相关指南及临床实际需求，制定有手术适应证的肺小结节：直径≤1 cm，距离胸膜≥0.5 cm，无明显胸膜牵拉，病变部位可行肺楔形切除，心肺功能正常可以耐受肺叶切除手术，无其他相关手术禁忌。排除标准：年龄大于85岁或小于18岁，有全身转移，结节直径>1 cm，心肺功能难以耐受手术。共45例患者入选，其中男性13例、女性32例，平均年龄(51.0±11.7)岁。患者包含59枚结节，其中单发病灶患者39例，双发病灶患者7例，3处病灶患者2例。

穿刺设备及药物西门子32排螺旋CT(德国Siemens西门子医疗系统有限公司)；吲哚菁绿，商品名瑞度(25 mg/支，丹东医创药业有限责任公司，国药准字H20055881)，碘帕醇注射液(370 mgI/ml，上海博莱科信谊药业有限公司，国药准字H20053387)，使用时，以碘帕醇将吲哚菁绿稀释成0.5 mg/ml的溶液；微穿刺血管鞘组[库克(中国)医疗贸易公司，国械注进20183032413]中的微穿刺针；荧光腔镜(德国KARL-STORZ，腔镜直径10 mm，角度30°)。

穿刺定位方法所有患者均于术前1 h内定位；术前先将吲哚菁绿粉剂用对比剂溶解。参照患者术前CT检查的影像学资料，定位时选择仰卧、俯卧或侧卧位进行操作。具体操作过程中，根据CT图像显示的结节位置，采用“垂直、就近”的原则进行穿刺，穿刺路径上避开粗大血管。常规消毒铺巾后，以5～10 ml 1%利多卡因注射液进行胸壁皮下局部浸润麻醉，CT扫描确定穿刺方向及微穿刺针位置后“步进法”调整微穿刺针穿刺至结节附近，复查CT确认针尖距离结节位置小于15 mm，缓慢注射0.03～0.05 ml 吲哚菁绿-对比剂溶液，再复查CT确认定位满意：定位位于结节附近，无明显晕染，同时确认无大量气胸、血胸等重大并发症发生，最后穿刺点覆盖无菌敷料，患者平车或轮椅转手术室或返回病房等待手术。

手术方法双腔气管插管，静吸复合麻醉，健侧侧卧，常规消毒铺巾，单肺通气。经患侧腋前线第四肋间3 cm切口行单孔胸腔镜手术，逐层切开皮肤、皮下组织及胸壁肌肉及胸膜，切口牵开器保护并扩大操作通道。荧光腔镜镜头置入胸腔，全面探查胸腔情况，确认有无胸水、黏连及转移，并进行相应处理。确认荧光标记时间有效，聚焦影像学病灶位置，切换荧光腔镜显示模式，找寻荧光显影部位。对于外周带病灶，可用手指或卵圆钳在显影及周围脏层胸膜表面轻轻滑动，部分病灶可有结节状、基底不平的弹性反馈。设计路线行楔形切除。沿定位剖开肺组织，找到肺内灰白或灰黄病灶标记或完整剜出送冰冻病理检查。如病灶直径在2 cm以内，冰冻病理提示不典型腺瘤样增生、原位腺癌或贴壁生长为主的腺癌，且切缘充分，则可仅行楔形切除，并加做系统淋巴结采样获取淋巴结证据。若冰冻病理结果提示侵袭性肺癌，则应行肺叶或解剖性肺段切除及系统淋巴结清扫术。部分病灶深在或距切口较远位置病灶可能无法实现物理探查，难以确定病灶位置，需更多地依赖定位指示，可根据影像重建及术者经验设计解剖性肺段甚至肺叶切除，移除标本后书页状切开标本并找寻荧光显示区或定位指示部位，送冰冻病理检查，确认病理性质，决定后续是否行淋巴结采样或淋巴结清扫。

观察指标定位成功：主要观察指标。当发生如下情况时，判定为定位成功，即术者在手术中能通过荧光方法确定肺结节位置，或楔形切除标本内发现病灶。穿刺并发症：主要观察指标。包括定位结束后，CT上发现的气胸、血胸和胸腔积液。定位时间：次要观察指标。为第1次开始CT扫描到最后一次扫描结束的时间，以分钟为单位，由放射科技师记录。结节切除时间：以麻醉记录单上皮肤切开为开始，楔形切除或肺段切除标本取出时结束，麻醉医生记录。术后病理：手术切除结节为良性还是恶性。

结 果

一般资料45例行电视胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)的患者，共59个小结节，结节平均长径(6.3±2.4)mm，平均短径(4.6±1.9)mm，距壁层胸膜(10±11)mm，均在胸腔镜手术前1 h内行吲哚菁绿定位。术前CT显示实性结节11个，半实性结节20个，磨玻璃样结节28个。结节位于右肺上叶22个，左肺上叶5个，右肺中叶8个，右肺下叶12个，左肺下叶12个。

观察指标59枚结节均成功完成CT引导下吲哚菁绿定位，定位操作成功率为100%，定位时间(12.0±3.7)min。定位后CT扫描发现局部少量气胸者13例(22.0%)，少量出血4例(6.7%)，均无需特殊处理(图1)。

VATS手术100%看到结节，吲哚菁绿定位术中视野定位成功率100%。将结节完整切除，切除结节快速冰冻病理证实肺腺癌43例、不典型腺瘤样增生2例、慢性炎症10例、支气管腺瘤2例、朗格汉斯细胞组织细胞增生症1例、错构瘤1例。

讨 论

近年来，肺部疾病的发病率逐年升高，基于影像学技术的迅速发展，肺结节和磨玻璃影的检出率明显增高。据统计，肺结节中，直径11～20 mm的结节33%～60%为恶性[2]。由于肺小结节缺乏特异的临床表现，很难早期发现，容易误诊及漏诊[7- 8]，因此，临床中很多患者选择外科手术，能够在明确病理类型的同时切除病灶[9]。肺小结节的切除，目前应用最为广泛的是VATS[10]，该技术应用现代摄像技术和高科技手术器械装备，可在微小切口下完成胸内复杂手术，但操作过程中常因结节太小，术中无法精确定位而造成切除困难。因此，胸腔镜手术前对结节进行准确定位具有重要意义。目前，用于胸腔镜手术的术前定位方法包括CT引导下的钩针、弹簧圈、医用胶等方法。

吲哚菁绿是一种临床应用广泛的无辐射荧光造影剂，是一种安全、使用方便的可溶性染料，可与组织或血液中的蛋白结合产生荧光，不受肺本底颜色影响[11]，吸收峰值805 nm，可用该范围光源激发荧光，探测深度可达20 mm。本研究吲哚菁绿定位靶病灶的成功率100%，所有定位结节均在术中视野定位指导下成功切除，定位时间短，定位后出现气胸等并发症少，本研究合并出血比例为6.7%，气胸比例为22.0%，与其他定位方法基本相符，安全性高，且定位后VATS术中视野证实采用荧光腔镜的手术方法简便易行。吲哚菁绿注入肺组织后不会影响肺结节及周围正常的肺组织结构，只有在荧光下呈绿色染色，自然状态下不会影响病理科医生进行HE染色及诊断[12]。胸腔镜下吲哚菁绿荧光成像可形成节段平面，能够帮助外科医生在术中检测实际的节段间平面，保持足够的肺实质，避免肺实质的过度切除[13]。目前，国内外已有很多手术团队利用吲哚菁绿定位技术开展肺段的切除[14]。但是，吲哚菁绿有容易扩散的缺点，可能造成荧光腔镜下结节定位范围的扩大，导致术中难以准确区分结节的位置[11]。虽然本研究进行了方法改进，采用CT对比剂溶解吲哚菁绿，在定位后CT影像上可见定位较为局限。此外，由于吲哚菁绿代谢速度快，因此，注射吲哚菁绿后等待手术的时间还有待进一步研究。而且，不同于传统的钩针或弹簧圈定位，荧光定位需要专门的激发设备进行成像，一定程度上增加了科室成本。

A.左肺上叶磨玻璃结节，直径约7 mm，结节外缘距离胸膜约8 mm；B.CT引导下微穿刺针穿刺至结节旁约3 mm；C.缓慢注射0.05 ml吲哚菁绿对比剂混合液后复查CT示意定位成功；D.术中荧光图显示荧光集中，未见明显扩散，术中病理证实结节为肺腺癌

目前，吲哚菁绿已经被广泛应用于各种外科手术中，如腹腔镜下的解剖性肝切除术[15]，吲哚菁绿荧光成像用于腹腔镜胃切除手术既能帮助定位，又能有效地保证切缘阴性，大大缩短了手术时间，减少了手术侵袭性[16]。吲哚菁绿还可用于乳腺癌的前哨淋巴结定位[17]、肾上腺肿瘤的定位及切除[18]。

VATS肺结节术前定位方法有很多，各有优缺点。Hook-wire 是一种20G的穿刺针，前端带有倒钩，可以穿过并锚定病灶，目前已广泛用于肺内结节的定位。该技术定位成功率高，但定位过程中常见气胸、钩针脱位及移位现象[19]。另外，操作过程中牵拉钩子可能对肺组织造成损伤，出现出血等并发症。亚甲蓝是一种应用广泛的医用染料，在肺结节周围的肺实质内注射亚甲蓝可着色至胸膜，从而帮助术者在VATS术中寻找病灶位置。亚甲蓝价格便宜，但弥散速度快，定位会受到肺组织表面色素沉着的干扰，增加了其在术中精确定位的难度[20]。注射医用胶的结节定位方法虽然相比染色法不易扩散，且医用胶能够封闭穿刺孔道，降低气胸和出血的发生率，但由于医用胶的刺激性气味易诱发患者咳嗽，个别医用胶易偏离预定位置，造成术中无法识别，增加了手术难度[21]。弹簧圈常用于血管栓塞，亦可用于肺结节定位，其中心为不锈钢丝，置入肺内形成螺旋圈状，不易移动，且在透视下能够显影[22]。CT和数字减影血管造影术复合引导下弹簧圈定位能高效、准确地指导肺部小结节的切除，但该方法对手术室要求较高，且手术费用较昂贵，少数弹簧圈还有脱落的风险[23]。

综上，本研究显示吲哚菁绿用于VATS术前肺小结节定位的成功率高，定位时间短，定位后出现并发症少，安全性高，且定位后采用荧光腔镜的手术方法简便易行。但本研究属于回顾性非随机对照研究，样本量少，可通过更多大样本的随机对照研究确定该方法的安全性和有效性。目前，肺小结节定位的方法多种多样，联合多种定位方法取长补短可能成为肺小结节定位的新思路。