Kisspeptin水平与女童特发性中枢性性早熟相关性的meta分析

周慧

(河南大学淮河医院 儿科，河南 开封 475000)

近年来，性早熟的人数不断增加。性早熟对儿童成长的影响较大，特别在身高和心理方面，因此人们对该病的关注也越来越多。中枢性性早熟的性腺轴功能被提前激活，促使性腺发育及性激素分泌，92.0%的女童表现为特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[1]。ICPP的发病机制尚不明确。研究证实，Kisspeptin/G蛋白偶联受体(G protein-couple receptor 54，GPR54)-促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)信号通路是激活青春期发育的始动因素[2]。其与ICPP可能密切相关。本研究通过对已经报道的相关病例对照研究进行meta分析，评价Kisspeptin水平与女童ICPP的相关性。

1 资料与方法

1.1 检索数据库检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Web of Science等数据库的全文文献。检索关键词为“Kisspeptin”“KISS-1”“GPR54”“性早熟”“meta分析”“Precocious puberty”“meta-analysis”，检索开始时间为2000年1月，截止时间为2018年7月。

1.2 选取文献的标准(1)纳入标准：①Kisspeptin水平与女童ICPP相关性研究的原始文献；②病例对照研究；③有相关数据，未直接给出的可根据相关数据计算所需数据；④对照组符合青春期前健康女童的标准。(2)排除标准：无关文献、重复文献、普通综述、会议摘要、报告信息不准确或统计数据无法使用的文献。

1.3 资料提取由2名评价者分别独立评估检索到的文献质量。若持不同看法时，由双方协调达成一致意见，必要时请上级对相关方面进行指导。阅读文献的题目和摘要，剔除明显不符合上述标准的文献。对相关性高的文章进行全文阅读，剔除质量较差或不符合要求的文献。详细解读与分析筛选出的文献，严格按照上述标准确定纳入文献。

1.4 文献质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)从病例选择、可比性、结局和暴露方面评价纳入文献的质量。☆代表分值，9颗☆为满分，5～9颗☆表示文章质量相对较高，可纳入5颗☆及以上的文献。

1.5 统计学方法采用Stata 14.0统计软件进行异质性检验，I2表示文献间异质性。各个研究间异质性检验，若P>0.1时采用固定效应模型，P<0.1时采用随机效应模型。计算各研究中分组数据和合并数据的标准化均数差(standard mean difference，SMD)值及其95% CI，绘制森林图。如异质性较大，则需评估发表偏倚、meta回归，进行亚组分析，探讨异质性来源。

2 结果

2.1 检索过程共检索到85篇Kisspeptin水平与女童ICPP关系的文献，包括综述、摘要或系统评价61篇，全文文献24篇。根据选取标准，最终纳入9篇文献进行分析。

2.2 基本特征9篇文献中包括255例ICPP女童(病例组)和225名青春前期健康女童(对照组)。中文文献5篇，英文文献4篇。采用NOS量表评价文献的质量，纳入的文章均达到5颗☆及以上，说明纳入的文章质量好。见表1。

表1 入选文献的基本情况

2.3 meta分析结果Kisspeptin水平与女童ICPP相关研究异质性检验结果显示，各个研究间存在异质性(I2=91.2%，P<0.001)，采用随机效应模型进行meta分析。meta分析显示，病例组与对照组女童Kisspeptin水平合并后的SMD为2.021(95% CI：1.232～2.810)，Z=5.021，P<0.001。病例组Kisspeptin水平与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 Kisspeptin水平与女童ICPP相关性森林图

2.4 敏感性、发表偏倚采用逐一排除各研究的方法进行敏感性分析，合并效应量SMD未见明显变化，说明meta分析的结果稳定、可靠。采用metabias命令分析发表偏倚，均未发现明显不对称的漏斗图，同时进行Egger’s检验(Z=0.941，P=0.348)、Begg’s检验(t=1.323，P=0.227)，各研究结果无明显发表偏倚，说明入选文献的代表性好。

2.5 发表年限、研究质量与异质性的关系meta回归分析显示，发表年限、研究质量与异质性均无关(t=0.680、0.680，P=0.516、0.517)。

2.6 亚组分析根据地域分为4个亚组，其中亚组中国参考文献的I2为84.3%，而将各个亚组合并后的I2为91.2%，提示存在重度异质性。见图2。

图2 对地域进行亚组分析的森林图

3 讨论

激素分泌过程受下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic pituitary gonadal，HPG)轴调控，而HPG轴的激活受遗传、环境、体内能量状态等多种因素的综合调控[10]。2003年有报道称GPR54基因突变与特发性低促性腺激素性性腺功能减退症相关[11]。由此将青春期发育启动因子的研究面向Kiss-1/GPR54。Kiss-1编码Kisspeptin，与GPR54结合，可激活GnRH神经元[4]。Kiss-1/GPR54基因调节青春发育启动过程，起到关键作用[12]。Kisspeptin与ICPP的启动及发展密切相关[13]。

目前，有关Kisspeptin与中枢性性早熟关系的研究多为病例对照设计，因果关系论证强度不够，单个研究的结果可靠程度偏低，并且缺乏相关的循证医学证据。本研究汇总国内外涉及Kisspeptin水平与女童ICPP关系的相关文献，进行meta分析，以弥补单个研究的不足，增加研究结果的检验效能，并提高临床医生对两者关系的认识。本研究结果显示，ICPP女童与对照组Kisspeptin水平不同。这提示Kisspeptin水平与ICPP有关。血浆Kisspeptin与青春期发育启动有关，其水平可以作为诊断ICPP的依据之一。

本研究对既往发表的文献进行meta分析，尽管能最大限度地对相关文献进行检索和分析，但检索时设定语种为中文和英文，无法纳入其他语种的相关文献，文献资料不够全面。本研究通过meta分析对Kisspeptin水平与ICPP的相关性进行了定量分析，提示异质性较高。为探索异质性来源，进行发表偏倚检验后未发现明显不对称的漏斗图，说明无明显发表偏倚。对发表年限及研究质量进行meta回归分析提示，发表年限及研究质量与异质性无关。对地域进行亚组分析显示，亚组间存在明显异质性。这提示地域不同可能是本研究异质性的原因之一。

本研究的局限性：(1)纳入文献数量相对偏少且病例数量较少，因此存在一定的选择偏倚和测量偏倚；(2)纳入文献的质量存在不同程度的差异，增加了异质性的风险；(3)纳入文献之间病例数不同及组间病例数不同，数据混合对分析结果有一定影响；(4)纳入文献的地域不同，上述亚组分析显示不同地域之间存在明显异质性；(5)各文献中病例种族不详，不同种族间的混合数据对分析有影响。期待有更多大样本的高质量相关文献进行进一步的分析，为性早熟儿童的早期诊断提供更加有效的依据。

单纯性乳房早发育(premature thelarche，PT)只有乳房发育，可自行消退，无其他性征发育，但目前也认为乳房早发育是一种不完全性性早熟，一部分可发展成中枢性性早熟[14]。女童ICPP和PT的早期均存在乳房发育，二者在临床初期难以区分。有关ICPP女童与PT女童的Kisspeptin水平的研究较少，故本文未对此进行meta分析。目前仍无研究提到Kisspeptin水平鉴定性早熟的具体界限值，还有待进一步探讨。

总之，血浆Kisspeptin水平与女童ICPP的发生有关，可以作为诊断ICPP的重要参数之一。