抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征及预后

崔红卫

(郑州大学第一附属医院 综合ICU科，河南 郑州 450052)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是一种免疫介导的综合征。有研究显示抗NMDAR脑炎主要发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性，具有典型特征，对治疗有较好的反应[1-2]。有关抗NMDAR脑炎的报道逐渐增加。本研究回顾性分析55例抗NMDAR脑炎患者的临床资料，以加深对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2011年10月至2016年10月郑州大学第一附属医院收治的55例抗NMDAR脑炎患者。患者均接受脑脊液和血抗NMDAR抗体检测。

1.2 纳入及排除标准将确诊为抗NMDAR脑炎的患者纳入本研究，明确诊断需满足以下几个条件：(1)精神行为异常、记忆力下降、言语障碍或缄默、癫痫发作、意识水平下降、运动障碍、自主神经功能障碍、中枢性低通气等症状；(2)脑脊液抗NMDAR抗体阳性，或血和脑脊液抗体均阳性；(3)排除其他类型的脑炎。符合抗NMDAR脑炎的临床特征但是血及脑脊液抗NMDAR抗体阴性或仅血中抗体阳性者均未被纳入本研究。

1.3 收集资料收集患者的一般资料、临床表现、实验室检验和影像学检查结果、治疗方案等信息，并通过电话对患者的预后进行随访。出院时，采用mRS评分评价患者的神经功能。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件处理数据。计量资料以中位数表示，计数资料以频数和率(%)表示。

2 结果

2.1 一般资料55例抗NMDAR脑炎患者：男23例，女32例，男性与女性比例为1∶1.39；发病年龄3～71岁，中位发病年龄27岁。73.0%的患者在19～50岁发病。从出现临床症状到明确诊断的时间为3～72 d，中位时间20 d。初次就诊时被误诊为精神疾病、病毒性脑炎以及结核性脑膜炎的患者分别占32.7%(18/55)、56.4%(31/55)、10.9%(6/55)。4例患者曾患单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex encephalitis，HSE)，其中3例患者的临床症状与病毒性脑炎相同，表现为精神行为异常。45.5%(25/55)患者有前驱症状，包括发热(15例，27.3%)、头痛(7例，26.9%)、非特异流感样症状(2例，7.7%)和腹泻(1例，1.1%)。患者入住重症监护病房(Intensive Care Unit，ICU)率为34.5%(19/55)。

2.2 临床表现

2.2.1精神症状 首发症状中精神症状占61.8%(34/55)，而整个疾病过程中80.0%(44/55)的患者出现精神障碍，视听幻觉亦较常见，占43.6%(24/55)，其他表现为性格改变、妄想及恐惧感，分别占23.6%(13/55)、3.6%(2/55)。

2.2.2神经系统症状 患者的神经系统症状数据见表1。共28例(50.9%)患者出现癫痫，其中全面强直-阵挛发作占78.6%(22/28)，癫痫持续状态占14.3%(4/28)。普通抗癫痫药物难以控制个别癫痫持续状态患者，需加用静脉麻醉药物。40.0%(22/55)的患者出现口面部不自主运动。姿势性障碍应用药物后减轻。在经历低通气的8例患者中，气管插管3例，气管切开4例，无创呼吸机辅助呼吸1例。气管插管或切开率为12.7%(7/55)，此类患者均入住ICU。

2.2.3合并肿瘤 合并肿瘤的抗NMDAR脑炎患者占14.5%(8/55)，其中畸胎瘤7例，非霍奇金淋巴瘤1例。其中1例畸胎瘤患者在发病15 a前曾行卵巢畸胎瘤切除术。非霍奇金淋巴瘤患者本次发生抗NMDAR脑炎时未发现肿瘤复发。

2.3 血和脑脊液患者均接受脑脊液检查，首次脑脊液异常率为78.2%(43/55)，其中颅内压、白细胞计数和蛋白的异常率分别为38.2%(21/55)、61.8%(34/55)、21.8%(12/55)。颅内压45～450 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，白细胞计数(0～310)×106L-1，而89.1%(49/55)的患者白细胞计数为(0～100)×106L-1，故较多患者初始被误诊为病毒性脑炎。蛋白定量为100～1 045 g·L-1。脑脊液抗NMDAR抗体阳性率为96.4%(53/55)，单纯血抗NMDAR抗体阳性率为50.9%(28/55)，而血及脑脊液均阳性率为47.2%(26/55)。其中2例患者初始血及脑脊液抗体均为阴性，后复查脑脊液抗NMDAR抗体转为阳性，而血抗NMDAR抗体仍呈阴性。经过积极治疗，多数患者的抗NMDAR抗体在数周至数月内均转阴，3例住院时间超过100 d的患者抗体持续不能转阴。所有患者的抗Hu、Yu及Ri抗体呈阴性，未发现阳性肿瘤标志物。在33例患者的脑脊液寡克隆区带化验结果中，仅1例呈阳性。

2.4 MRIMRI异常率为34.5%(19/55)。MRI显示的病灶部位具体见表2。3例患者增强MRI异常，平扫MRI无异常。MRI主要表现为不同长T2WI和液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)高信号，部分患者弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)显示弥散异常。在脑叶病变中，累及颞叶时主要为双侧对称性受累，而其他脑叶多为单侧不对称性。3例基底节区病变均为双侧对称性，同时伴对称性丘脑病变。累及边缘系统10例，其中2例单独边缘系统受累，5例呈明显对称性病变。在所有患者中，1例表现为双侧弥漫性白质病变。

表2 MRI显示的病灶部位(n，%)

2.5 治疗和预后患者住院时间为11～150 d，中位住院时间为43 d。患者均接受一线治疗。接受激素冲击治疗5例；接受丙种球蛋白治疗7例；接受激素及丙种球蛋白混合治疗29例；8例患者在丙种球蛋白和激素治疗的基础上应用环磷酰胺，其中6例明显好转，2例好转缓慢，出院时遗留明显神经缺损；4例患者应用丙种球蛋白、激素与硫唑嘌呤治疗，其中3例明显好转，1例出院时遗留中度残疾；1例患者在应用激素不缓解时直接加用硫唑嘌呤，症状明显缓解；1例难治性伴畸胎瘤患者应用激素、丙种球蛋白、血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗及长期口服吗替麦考酚酯多药联合治疗，发病11个月后患者意识才完全恢复正常，但遗留严重的高级认知障碍及共济失调，MRI提示严重全脑萎缩，发病15个月后复发癫痫。出院时完全恢复正常的患者16例(29.1%)，mRS评分为1分的患者19例(34.5%)，轻度残疾患者(mRS评分为2分)10例(18.2%)，中度及以上残疾患者10例(18.2%)。院外随访时间6～59个月，中位随访时间21个月，失访3例。75.0%(39/52)的患者完全恢复，25.0%(13/52)的患者遗留不同症状，包括头晕、反应迟钝、记忆力差、多疑及意识障碍。复发率为7.7%(4/52)，复发后均遗留症状，对其中2例遗留意识障碍的患者行气管切开。

3 讨论

抗NMDAR脑炎可在所有年龄发病，但是主要发生于年轻成人和儿童，约80%的患者为女性[1]。18岁以下抗NMDAR脑炎的发病率高达65%[3]。但是，本研究中抗NMDAR脑炎发生率仅为23.6%，女性发病率为58.2%。这可能与病例较少有关。国外研究显示，畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎的发生率为56%[4]。但是，在本研究中，合并肿瘤的抗NMDAR脑炎患者占14.5%，结合国内其他报道[5]，推测国内肿瘤合并率较低。抗NMDAR脑炎的发生与卵巢畸胎瘤、纵隔畸胎瘤、性索间质瘤、小细胞肺癌和睾丸畸胎瘤有关，其中最常见的为卵巢畸胎瘤。肿瘤的发生与性别、年龄有关。在81例抗NMDAR脑炎患者中，18岁以上女性畸胎瘤患者占56%，而14岁以下女性畸胎瘤患者仅占9%，且男性患者较少合并肿瘤[6]。本研究发现1例伴淋巴瘤的患者，其5 a前患非霍奇金淋巴瘤。淋巴瘤可累及中枢神经系统，MRI多有异常发现，但是该患者无明显淋巴瘤复发症状且MRI无异常，故考虑淋巴瘤与抗NMDAR抗体脑炎有关，但尚无文献报道，还需进一步观察其相关性。

本研究发现，4例患者曾患HSE。Armangue等[7]证实，复发或神经症状恶化的HSE患者数周内可出现抗NMDAR抗体合成。因此，针对存在HSE复发表现的患者不能直接认为HSE复发，应及时检测抗NMDAR抗体。在本研究中，发生HSE后最短1 a内出现抗NMDAR脑炎，最长可达11 a。

严重急性精神行为异常为抗NMDAR脑炎显著的临床特征，通常出现在疾病早期，其中精神分裂样行为最常见，如人格改变、妄想、幻觉、偏执等，因此高达77%的患者首诊于精神科[1]。在本研究中，以精神异常为首发表现的占61.8%，甚至疾病过程中高达80.0%的患者出现精神障碍。因此，针对新发的严重的精神症状应考虑到抗NMDAR脑炎的可能。Creten等[8]报道了1例迟发性自闭症患者接受利妥昔单抗治疗后明显好转。这提示治疗原发病对严重的精神症状有效。癫痫也为抗NMDAR脑炎的主要症状之一。本研究50.9%的患者出现全面强直-阵挛发作或复杂部分癫痫。不自主运动被认为是抗NMDAR抗体脑炎的特征性表现。异常运动表现为肌张力障碍、口面肢体运动障碍和舞蹈样手足徐动症，以口面部运动障碍最常见[9]。本研究结果显示，在25例存在异常运动的患者中，22例表现为口面部不自主运动。异常运动常与癫痫重叠存在，从而容易忽视癫痫或者过度应用抗癫痫药物。抗NMDAR抗体脑炎的另一典型特点为中枢性低通气[1]。66.0%的患者因中枢性肺换气不足而要求机械通气数周[1]。本研究中，机械通气率仅为14.5%。这可能与大脑、脑干及小脑出现非特异性小胶质细胞激活有关[10]。本研究发现有3例患者存在急性尿潴留，经免疫治疗后完全恢复，这提示了治疗原发病的重要性。

抗NMDAR脑炎的脑脊液无特异性表现。在本研究中，首次脑脊液异常率为78.2%，多数为轻度改变，故56.4%的患者被诊断为病毒性脑炎。需要注意的是，少数脑脊液呈结核感染样导致10.9%的患者被误诊为结核性脑膜炎。血和脑脊液抗NMDAR抗体检测有助于诊断抗NMDAR脑炎[1-2]。本研究中脑脊液抗NMDAR抗体阳性率为96.4%，与既往研究中脑脊液100.0%的阳性率[2]不同。有研究认为，诊断抗NMDAR脑炎应以脑脊液抗体阳性为主要依据，如果仅有血清呈低滴度阳性反应，则需要谨慎评价[1-2]。在本研究中，针对2例仅血抗NMDAR抗体阳性的患者，结合临床表现及治疗等情况，抗NMDAR脑炎诊断成立。26例患者同时合并血清抗NMDAR抗体阳性，其血清滴度显著低于对应的脑脊液滴度。伴发肿瘤或重症抗NMDAR脑炎患者的抗NMDAR抗体滴度显著高于无肿瘤和轻症患者[1]。在本研究中，有2例患者初始血及脑脊液抗体均为阴性，后复查脑脊液抗体呈阳性，而血抗体仍呈阴性。抗NMDAR抗体多出现在疾病急性阶段[11]。但是，上述2例患者急性期抗体呈阴性。因此，不能根据急性期抗体阴性排除抗NMDAR脑炎。寡克隆区带阳性率仅为3.0%，低于其他研究结果[12]。寡克隆区带阳性可能提示抗NMDAR抗体鞘内原发合成，这可能暗示了未合并肿瘤患者的发病机制。

抗NMDAR抗体脑炎的颅脑MRI表现无特异性，其MRI通常正常，病变可不局限在边缘系统，也可表现为小脑、大脑皮质、额叶底、基底节和脑干异常，并且与临床表现无明显相关性[13]。本研究结果显示，MRI异常率为34.5%，颅内各个部位均可受累，与之前报道[12]相符。有5例患者的病灶呈明显双侧对称性改变。这充分提示免疫反应参与了疾病的发生过程，但需与有相同影像表现的代谢中毒性疾病鉴别。1例患者反复发作，颅脑MRI显示额顶叶、侧脑室旁、颞岛叶、脑桥及延髓多发异常信号，白质受累为主，每次发作累及部位不同并可见强化信号，极易被误诊为多发性硬化，每次快速减停激素后很快复发，诊断明确后长期应用激素，症状未再复发，但随访1 a发现，影像学改善不明显。

目前针对抗NMDAR脑炎尚无标准的治疗方案，公认的一线治疗方案为静脉糖皮质激素冲击、静脉丙种球蛋白及血浆置换，对合并肿瘤的患者同时切除肿瘤，二线治疗包括利妥昔单抗及环磷酰胺，其他免疫治疗包括吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤。对于伴发肿瘤的患者，基于抗体介导NMDAR功能低下的理论，切除肿瘤有利于降低抗体滴度而减轻抗原负担[1-2]。但本研究中有1例肿瘤切除15 a后才出现抗NMDAR脑炎的症状，当时并未发现肿瘤复发。因此，单纯切除肿瘤并不能完全改善病情。早期完全切除肿瘤联合免疫治疗可能更有助于减轻症状。当一线治疗方案无效时，可考虑应用环磷酰胺和利妥昔单抗，推测其机制为环磷酰胺可通过血脑屏障，而利妥昔单抗可删除记忆B细胞而减少分泌抗体的浆细胞数量[14]。利妥昔单抗可显著改善抗Hu、Yo抗体阳性副肿瘤性脑炎的预后，并且对多种自身免疫性疾病有效[15]。在本研究中，1例伴畸胎瘤的患者在联用所有一线治疗方案无效后使用环磷酰胺和利妥昔单抗治疗才逐渐恢复意识，不自主运动消失。目前有关抗NMDAR脑炎的治疗经验主要来自案例报道，缺乏随机对照试验来评价治疗效果。因此，需要进一步探索更加合适的治疗策略。

抗NMDAR脑炎的预后与诊断时期和治疗方案有关。尽管抗NMDAR脑炎的症状严重，病程较长，但比其他副肿瘤性脑炎的预后好，免疫治疗和肿瘤切除可使75.0%的患者完全恢复，19.0%的患者遗留不同程度的记忆、认知和运动障碍，病死率约为9.0%[1]。在本研究中，75.0%的患者完全恢复，25.0%遗留不同症状，除3例随访时mRS评分为5分的患者外，其余患者的日常生活均可正常进行。对抗NMDAR脑炎进行有效的治疗后，症状改善，抗体滴度下降，在某些患者中脑萎缩也属于可逆性改变[16]。抗NMDAR脑炎的恢复过程通常较慢，延迟诊断和未发现肿瘤的患者病程可达数年。本研究中1例患者随访4 a后仍然遗留严重的意识障碍。单独免疫治疗可促使病情短暂恢复，切除肿瘤可长期维持效果，但肿瘤复发后症状也可复发。肿瘤切除不完全、较晚发现或未发现肿瘤的患者复发率较高[1-2,17]。但本研究中复发的3例无肿瘤患者在随访期内未发现肿瘤，另外1例伴肿瘤患者症状复发后未发现肿瘤复发。需要更长时间的随访来探讨该病复发与肿瘤的关系。

总之，对临床新发癫痫、异常运动及精神异常的患者应考虑到抗NMDAR脑炎的可能。需要尽早进行抗NMDAR抗体检测及肿瘤的筛查，从而早期诊断并启动免疫治疗以改善预后。