抗菌药物与癫痫发作关系的研究进展

时丽丽，田玉峰，杨 芳

1.山东省日照市人民医院神经内科，山东 日照 276800

2.山东省日照市人民医院检验科，山东 日照 276800

癫痫是神经系统第2 常见的疾病，全球约有7 000万例癫痫患者，约80%分布在中低收入国家[1]。中国约有900 万例癫痫患者，约占总人口数的0.7%，其中活动性癫痫患者占0.18%～1.46%[2]。控制不佳的癫痫发作给患者的生理、心理、经济和家庭都带来较大的负担，而病情发展为严重的癫痫持续状态甚至会危及生命。抗菌药物是临床应用最为广泛的药物之一，多种抗菌药物可以诱发癫痫患者甚至非癫痫患者的癫痫发作。许多临床医师尤其是非神经科医师对这一临床问题的认识不足，可能造成严重后果。部分抗菌药物（如大多数头孢菌素类药物）引起的癫痫发作为非惊厥性的[3]，临床识别困难，因此容易延误诊断和治疗。随着抗菌药物滥用及多重耐药菌的出现，临床实践中使用具有致痫性的抗菌药物将不可避免。

抗菌药物相关性癫痫与以下2 个因素有关：一是药物自身因素，包括药物类型和剂量、药物在中枢神经系统中的浓度以及药物自身的致痫性[3]，例如报道最多的广谱抗菌药物[β-内酰胺类（主要是第3～4 代头孢菌素）和氟喹诺酮类，尤其是当其血药浓度较高时]；二是患者因素，如年龄、基础疾病和合用药物等[4]。

总体来说，抗菌药物相关性癫痫的发生率较低，癫痫并非是这类抗菌药物的绝对禁忌证。本文对常用抗菌药物对癫痫发作的影响、潜在作用机制以及促发因素进行综述，旨在帮助临床医师更好地认识抗菌药物与癫痫发作之间的关系，及时识别高危患者，做到早预防、早诊断和早治疗。

1 β-内酰胺类

1.1 青霉素类

早在1945 年就有研究指出青霉素的致痫潜能[5]。动物实验显示，青霉素可与抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）相互作用，导致GABA 能神经元抑制减少，从而引起大脑皮质兴奋和癫痫样放电[6]。青霉素类中青霉素G 的神经毒性最强。青霉素可引起全面性癫痫发作、肌阵挛发作和意识障碍，减量或停用后，发作即停止。这些患者或使用了大剂量青霉素，或合并肾功能损害，或2 者兼而有之[7-8]。此外，苯唑西林和哌拉西林也被报道可引起癫痫发作，这些患者同样存在抗菌药物剂量高或合并肾功能损害的问题。曾有研究报道，新生儿脑室注射萘夫西林后引发癫痫发作，并且2 者之间存在因果关系[9]。笔者认为，这可能与脑脊液中药物负荷过高有关。阿莫西林和氨苄青霉素是神经毒性最弱的青霉素类。目前尚无阿莫西林和阿莫西林克拉维酸钾引起癫痫发作的报道，可能与该药不易透过血脑屏障、抗菌谱较窄以及住院患者较少使用该类药物有关。然而，有研究指出，氨苄青霉素可以在极低体重新生儿中引发癫痫发作[10]，考虑可能与肾脏发育不全有关。

综上所述，青霉素类可以引起癫痫发作，其中青霉素G 的致痫性最强。青霉素类主要经肾脏代谢，因此应尽量避免给肾功能不全患者（如患有肾脏疾病的患者、老年人或新生儿）使用大剂量的青霉素类抗菌药物。

1.2 头孢菌素类

头孢菌素类的神经毒性较青霉素类的高。头孢菌素类引起癫痫发作的发生率约为0.2%[4]。脑组织中或脑脊液中高浓度头孢菌素是GABAA 受体的竞争抑制剂，并且呈现剂量依赖性[11-12]。在头孢菌素相关神经系统不良反应中，脑病和肌阵挛最为常见，也可以引起非惊厥性癫痫发作[13]。头孢唑林被认为是头孢菌素类中最容易引起症状性癫痫发作的药物；但是非惊厥性癫痫发作主要由第3～4 代头孢菌素引起，尤其是头孢吡肟[3]。头孢吡肟是神经毒性最强的头孢菌素类，但几乎都发生在因肾功能损害而导致血药浓度较高的患者中[4]。在一项入组183 例应用头孢吡肟患者的回顾性研究中，癫痫发作只发生在本身患有颅脑疾病的患者中[14]。在另一项研究中，100 例患者应用头孢克肟至少3 d，结果11%出现肌阵挛，1%出现非惊厥癫痫持续状态，但是该研究中的多数患者患有急性或慢性肾衰竭[13]。头孢吡肟和头孢克肟还可引起患者的脑电图发生改变，如出现癫痫样放电和三相波[13,15]。

头孢菌素类引起癫痫发作最重要的危险因素是药物过量和肾功能损害[13]。肾功能衰竭患者体内药物从脑脊液向血液转运受限，从而导致药物在脑脊液中聚集[16]。肾功能受损还可引起低蛋白血症，使药物半衰期延长，继而导致血中游离药物的浓度升高[3]，从而促使药物透过血脑屏障。因此，建议应对肾功能损害患者调整抗菌药物的剂量。然而，也有个别使用高剂量头孢唑林的肾功能正常患者出现非惊厥性癫痫持续状态[17]。

1.3 碳青霉烯类

碳青霉烯类的突出特点是易于透过血脑屏障，可有效治疗颅内感染。碳青霉烯类的β 内酰胺环与GABA 递质的结构类似，从而可以与GABAA 受体互相作用而发挥GABA 受体拮抗的作用[3]。因此，碳青霉烯类易引起癫痫发作，其中亚胺培南的致痫性最强。亚胺培南在没有其他促发因素的情况下即可引发癫痫发作，这是因为亚胺培南与脑内GABA 受体具有更高的亲和性[3]。自身存在颅脑基础疾病以及肾功能损害的患者，在应用亚胺培南时更易导致癫痫发作。及时识别诱发因素以及进行药物监测并且适当调整剂量可以降低药物相关性癫痫发作的发生率。帕尼培南和厄他培南也可引起癫痫发作[17]。新一代亲水性碳青霉烯类多利培南鲜有引起癫痫发作的报道，这是因为其与GABAA 受体的亲和力很低。动物（小鼠）实验也显示，脑内或脑室内注射多利培南（最高剂量为100 μg/次）未引起癫痫发作[3]。

除了直接作用于中枢神经系统以外，碳青霉烯类还可以通过与抗癫痫药物之间的相互作用而影响癫痫患者的症状控制。美罗培南、多利培南和厄他培南与抗癫痫药丙戊酸之间通过多种作用机制而发生相互作用。首先，碳青霉烯类抑制肝脏中的丙戊酸复原酶葡糖苷酸水解酶；其次，碳青霉烯类可抑制肠道中丙戊酸的吸收；此外，碳青霉烯类可以影响肠道菌群，最终减少葡糖苷酸丙戊酸向非结合丙戊酸转化；最后，碳青霉烯类通过抑制外转运物质p-糖蛋白导致丙戊酸转运至红细胞，从而降低血浆丙戊酸的水平[3,18-19]。美罗培南甚至可以使丙戊酸钠的药物浓度降至接近于零[3]，并且有报道将美罗培南用于治疗丙戊酸钠中毒[20-21]。因此，在临床治疗中需要注意药物之间的相互作用。

2 氟喹诺酮类

氟喹诺酮类是临床上常用的抗菌药物之一。氟喹诺酮类的安全性相对较高，但也可引起多种中枢神经系统不良反应，如头痛、头晕、震颤、意识障碍、精神异常和癫痫发作。中枢神经系统不良反应是该类药物第2 常见的不良反应[22]，有癫痫发作或有癫痫发作倾向的患者应慎用该类药物。动物实验发现，氟喹诺酮类通过与特殊位点结合，阻滞脑内GABAA 受体[23-24]、GABAB 受体[25]和谷氨酸受体[25]，从而抑制GABA 能神经递质传递。此外，氟喹诺酮类还可能通过激动N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体对中枢神经系统发挥作用[26]。不同的喹诺酮类的致痫性存在较大差异。体外实验提示，致痫性由高至低依次为曲伐沙星、依诺沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、环丙沙星和氧氟沙星[27]，推测左氧氟沙星与氧氟沙星的致痫性相当或略低于氧氟沙星[22]。临床试验显示，左氧氟沙星引起癫痫发作的发生率为0.1%～1%，然而在临床实践中这种不良反应的发生率更低，可能与药物说明书上已提示左氧氟沙星慎用于癫痫患者有关[22]。不同的氟喹诺酮类的致痫性与其自身结构有关，左氧氟沙星R7 位置有庞大的烷基化侧链，因此其与GABA 受体的亲和力较低，而诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星和克林沙星的R7 侧链结构使其与GABA 受体的亲和力较高[28-29]。此外，血脑屏障通透性也发挥至关重要的作用，例如诺氟沙星相关癫痫发作的报道较少，并且未见其引起癫痫持续状态的报道，考虑与其中枢神经系统通透性较小有关。

总之，氟喹诺酮类引起癫痫发作的风险非常低，并且多发生在本身存在危险因素的患者中，如电解质紊乱、既往癫痫发作史、合并肾功能不全、老年以及合用非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和茶碱等[22]。氟喹诺酮类应避免用于以上患者，如必须使用，需注意调整药物剂量，同时监测肾功能和血电解质等，并且做好对患者的宣教工作。

3 大环内酯类

大环内酯类主要通过与抗癫痫药物的相互作用而影响癫痫发作。红霉素和克拉霉素通过抑制细胞色素P450 3A4 酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4），使卡马西平在血浆中聚集，从而引起症状性卡马西平过量性癫痫发作或癫痫持续状态[30-31]。纳入健康志愿者的小型临床试验表明，大环内酯类与奥卡西平和替加宾之间无相互作用[32-33]。阿奇霉素、地红霉素、罗他霉素和螺旋霉素等大环内酯类不会影响CYP3A4 的活性，因此不会影响卡马西平的血药浓度[30-31]。

4 抗结核药物

异烟肼是最常用的抗结核药物，可以引起癫痫发作甚至癫痫持续状态，尤其当超过推荐剂量时。异烟肼超过每天30 mg/kg 时，可引起癫痫发作，而每天80～150 mg/kg 则可导致死亡，然而治疗剂量的异烟肼也有引发癫痫发作的报道[34-35]。异烟肼主要通过钝化维生素B6-5’-磷酸酶（为谷氨酸转换为GABA 的关键辅酶）水合而导致癫痫发作[36]，还可增加卡马西平和苯妥英的血药浓度。利福平可能通过抑制CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 同工酶和葡萄糖醛酸酶，使部分抗癫痫药物的清除率增加以及血药浓度下降，从而导致服用这些药物（如苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、乙琥胺、替加宾、唑尼沙坦、拉莫三嗪、苯二氮卓类和吡仑帕奈）的癫痫患者出现爆发性癫痫发作[3]。因此，同时使用异烟肼和利福平对苯妥英的作用可以相互抵消，但还是建议在这些药物使用期间，应监测抗癫痫药物的血药浓度[37]。

5 其他的抗菌药物

有报道指出，利奈唑胺与复杂性部分发作和癫痫持续状态有关，但潜在机制不明，缺少进一步的研究[38]。虽然复方新诺明和万古霉素能够透过血脑屏障，但是没有引起症状性癫痫的相关报道。此外，也未见氨基糖甙类、呋喃妥因、克林霉素、四环素和磷霉素引发癫痫发作的报道。多粘菌素近年来被越来越多地应用于多重耐药革兰阴性细菌感染的治疗。有研究报道了1 例同时应用多粘菌素和美罗培南而出现惊厥性癫痫发作的案例，考虑惊厥性癫痫发作与使用高剂量多粘菌素有关[39]。抗真菌药物如氟康唑、酮康唑和甲硝唑可以增加卡马西平的血药浓度[4]。氯霉素可以增加新生儿体内苯妥英和苯巴比妥的血药浓度（可能与新生儿肝酶系统不成熟有关）[40-41]。

6 小结

抗菌药物可以通过直接作用于中枢神经系统，或是通过与抗癫痫药物的相互作用，而诱发癫痫发作，尤其多见于青霉素G、第4 代头孢、碳青霉烯类以及氟喹诺酮类。在抗菌药物的临床应用中，需要权衡利弊，既要有效地控制感染，又要把癫痫发作的风险降至最低。

对于有癫痫发作史或癫痫发作倾向的患者来说，如果病情允许，应尽量避免选择上述具有高致痫性的抗菌药物。如患者服用抗癫痫药物，则在应用抗菌药物的过程中，尽量选择与抗癫痫药物无相互作用的抗菌药物，必要时监测抗癫痫药物的血药浓度以调整药物剂量。抗菌药物引起癫痫发作多发生于本身存在危险因素的患者，如有癫痫发作史、中枢神经系统疾病史、电解质紊乱、肾功能不全以及合用降低癫痫发作阈值的药物如NSAIDs 和茶碱等，因此针对该类患者，应谨慎选择抗菌药物，同时在用药过程中密切观察病情，必要时进行脑电图监测。在使用抗菌药物时，应严格把握药物剂量，对于老年人、新生儿以及有肾功能损害的患者，应根据情况适当减少药物剂量，同时注意监测肾功能。如使用抗菌药物的患者出现癫痫发作，应考虑到抗菌药物致痫的可能性，以便及时减量以及停药。

临床医师应提高对癫痫发作的识别能力。大部分头孢菌素类引起的癫痫发作可能为非惊厥性，如出现意识障碍和精神行为异常等，可以进行长程脑电图监测以辅助鉴别。同时，也需要综合判断癫痫发作的原因，原发疾病如感染和发热均可以诱发癫痫发作。目前，抗菌药物诱发癫痫发作的相关研究以及报道的证据级别相对较低，仍需进一步开展大样本、高质量的临床试验以提供临床决策支持。