针灸及中风相关病例注册登记平台的应用及研究现状

宋蕊好，吴林纳，李桂平

天津中医药大学第一附属医院国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》将针灸治疗脑梗死作为Ⅱ级推荐B 级证据。然而，针灸治疗中风（卒中）的介入时机、针刺方法、疗程和有效性等，一直是国内外研究的热点，尚未形成统一的标准。目前，针灸治疗中风的高质量证据大多来源于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。RCT 能够最大程度地控制偏倚，是评价干预措施的金标准。然而，由于RCT 的限定条件严格，无法反映临床实际的诊疗过程，因此限制了其研究结论的外推性。随着医疗大数据时代的到来，真实世界研究（real world study，RWS）逐渐兴起，与RCT 相比，RWS 能够最大程度地还原真实的临床情况[1]，通过现实数据验证RCT 的结论，得出的证据可与RCT 相互补充[2]。

病例注册登记研究（patient registry study，PRS）是RWS 的重要组成部分，这类研究在收集数据前需要制定明确的研究目的和计划，通过病例报告表收集真实世界数据（real world data，RWD）[3]，病例纳入和排除标准均较为宽泛，具有多中心、大样本以及干预多样化等特点。如何使RWD 更好地为研究者所用，依赖于病例注册登记平台的有效建立。

1 国内针灸病例注册登记平台的发展现状

近年来，针灸在国际医学界得到了广泛的关注。据世界针灸学会联合会（World Federation of Acupuncture-Moxibustion Societies，WFAS）调查统计，目前世界上有180 余个国家应用针灸技术治疗500 余种疾病[4]。在获取高质量针灸临床研究证据的过程中，除了继续开展RCT 以外，基于真实世界的PRS 日益受到学术界的关注[5]。PRS 的实现离不开病例注册登记平台及数据库的搭建。

2017 年2 月11 日，中国针灸学会针灸病例注册登记研究联盟正式成立。目前，中国中医科学院团队构建的国际针灸病例注册登记研究平台（www.amreg.org）已基本完善，目前该平台已登记了早发性卵巢功能不全、腰痛、产后抑郁、慢性荨麻疹和痛症等5 个病种，共计千余例病例，并且开展了一系列的临床研究。针刺治疗早发性卵巢功能不全是基于国际针灸病例注册登记研究平台首批启动的研究项目[6]，通过该平台收集针灸治疗早发性卵巢功能不全的临床实际诊疗数据，对数据的质量控制方法以及该平台的基本功能、数据元素和运行模式均有所论述，并且对该平台进行测试、优化和更新[7-8]。注册登记平台的质量控制是确保数据真实准确以及研究顺利进行的重要步骤。

2020 年11 月28 日，在中医针灸申遗十周年特别活动暨WFAS 2020 国际针灸学术研讨会上，项目组初步制定了针灸临床研究电子病历模板规范，并进行了汇报，指出电子病历系统是病例注册登记平台的重要内容之一[9]。规范的电子病历模板可在数据收集和整理阶段为临床研究者提供便利，推动针灸RWD 的共享以及RWS 的开展。

2 国内外卒中注册登记研究及平台搭建成果

中风是威胁全球人民生命健康的重大疾病，而中国是中风发病风险最高的国家。全球疾病负担研究（global burden of disease study，GBD）显示，中国总体卒中终生发病风险为39.9%，居全球首位[10]。参照《中医内科病证诊断疗效标准》，卒中属于中风，以半身不遂、口舌歪斜、舌强言謇和偏身麻木为主症，甚则神志恍惚、神昏、昏愦，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率和高经济负担等特点[11]。因此，为了完善并优化卒中的流行病学、诊断应用标准、诊疗指南和防治决策等，降低卒中的发病率、复发率、致死率和致残率，搭建卒中病例注册登记平台并开展PRS 是大势所趋。

2.1 国外卒中相关PRS

国外卒中相关PRS 始于20 世纪70 年代，自世界卫生组织卒中登记项目建立以来，许多国家都建立了自己的卒中前瞻性登记数据库，并且取得了一系列的研究成果。始于1981 年的牛津郡社区卒中项目（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）是基于社区单中心研究的典范，该项目提出了OCSP 分型，按照症状和体征将脑梗死分为4 个易于定义的亚组[12]，分别为完全前循环梗死（total anterior circulation infarct，TACI）、部分前循环梗死（partial anterior circulation infarct，PACI）、后循环梗死（posterior circulation infarct，POCI）和腔隙性梗死（lacunar infarct，LACI），易于临床应用及脑梗死的相关研究。创立于1979 年的瑞士洛桑卒中登记（Lausanne Stroke Registry，LSR）是基于医院单中心研究的代表，收集来自洛桑大学医院神经内科的病例，产生于该登记项目的洛桑急性卒中登记与分析量表（Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne，ASTRAL）[13]完成速度快、简便易行且结果可靠，是临床和研究的实用工具。瑞典的Riks 卒中登记（Riks Stroke Registry，RSR）是由瑞典国家卫生福利委员会和县议会联合会于1994 年创立，涵盖了瑞典所有76 家收治急性卒中患者的医院，包含了82%接受住院治疗的卒中患者，并且在1 年后进行随访，是基于国家层面建立的一个可持续的卒中质量登记册，有效辅助了瑞士卒中指南的修订[14]。始于2005 年的美国Paul Coverdell 国家急性卒中登记（Paul Coverdell National Acute Stroke Registry，PCNASR）是由美国国家疾病预防控制中心资助的针对急性卒中的注册登记项目，共12 个州参与其中[15]，旨在向各州提供护理指南遵守情况的反馈意见，以提高卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）住院患者的护理质量，并且更好地规避急性卒中的风险行为。成立于2001 年的加拿大卒中登记网站（Registry of the Canadian Stroke Network，RCSN）由加拿大卒中网络（www.canadianstrokenetwork.ca）建立，获得加拿大卓越中心网络（www.nce.gc.ca）的资助，旨在减少卒中对加拿大公民的影响，该网络收集了21 家护理机构中急性卒中和TIA 患者的详细的临床数据[16]，以提高公众意识、改善院前护理以及监测卒中患者的健康状况，基于RCSN 生成的院前合并症、意识水平、年龄和神经功能缺损（preadmission comorbidities,level of consciousness,age,and focal neurologic deficit，PLAN）评分可以预测卒中患者的不良预后。日本标准化卒中登记研究（Japan Standard Stroke Registry Study，JSSRS）由日本卫生福利部支持开发，共有162 家相关机构参与，发现动脉粥样硬化性卒中是日本发病率最高的卒中类型，并且女性患者的病情相较于男性患者的更重[17]。上述病例注册登记平台对卒中的临床和科学研究均具有重要的作用（表1）。

表1 国外卒中相关病例注册登记研究（patient registry study，PRS）

2.2 中国卒中相关PRS

中国卒中相关PRS 见表2。中国的卒中登记研究最早始于1995 年，由北京市脑血管病防治办公室组织，共7 家医院参与，参照美国国立神经病学与脑卒中研究所的数据结构搭建了脑卒中数据库。1998 年由四川大学华西医院神经内科主持的成都脑卒中登记研究是一项前瞻性的连续性单中心卒中登记项目，结果显示成都地区卒中患者的近期病死率和远期病死率或残疾率均低于国外的数据[18]。2002 年发起的南京脑卒中注册项目较之前的简单登记信息更进了一步，对卒中患者的各项资料进行编码，并输入计算机化的注册数据库，分析和评估卒中发生的危险因素，比较中国人与西方人的卒中人口学和病原学特征，为开展多中心的大样本调查研究奠定了基础[19]。2006 年启动的脑血管事件急诊登记数据库研究（Cerebrovascular Events Acute Care Register Database Study，CARDS）是由首都医科大学附属北京天坛医院神经内科牵头，全国7 个城市的31 家医院共同参与，建立了多地区、多中心的病例注册登记库，共登记了1 091 例卒中患者，可以对不同地区之间卒中患者的人口学信息以及院前转运情况的差异进行分析[20]。2010 年，常德市多中心脑卒中登记研究项目启动，共纳入5 338例卒中患者，对湘西北地区人群卒中类型的分布特征进行分析，结果发现土家族的卒中年发病率和病死率均明显高于汉族等其他民族，或为卒中的独立危险因素[21-22]。2021 年4 月27 日，由覆盖中国25 个省市的中华中医药学会卒中防治协同创新共同体发起的中国中风中医药注册登记研究项目在北京启动[23]，该项目采用前瞻性的多中心注册登记研究设计，针对中医药防治卒中的疗效特点和临床结局等关键问题，依托北京中医药大学中医脑病研究院建立卒中中医药真实世界证据产出数据平台，开展持续性的注册登记研究，该项目第1 期正在进行中，预计将登记20 000 例。

表2 中国卒中相关病例注册登记研究（patient registry study，PRS）

北京天坛医院王拥军团队建立的中国国家卒中登记（China National Stroke Registration，CNSR）项目是迄今为止参与单位最多、登记患者数量最多的卒中登记研究项目[24]，也是全球规模最大的卒中队列之一。该项目于2007 年9 月—2008 年8 月、2012 年6 月—2013 年1 月以及2015 年8 月—2018 年3 月分3 期进行[25]，共纳入中国22 个省以及4 个直辖市的201 家医院的6 万余例患者，目前已全部完成。该项目除了记录卒中患者的基本信息、发病情况、治疗情况和随访信息以外，还收集了完整的MRI 数据、颅内外动脉评估资料、心脏结构和节律评估资料以及血液样本等信息，诸多学者基于该项目开展了一系列高质量的临床研究，从而可以探索既往的卒中PRS 无法解决的关键问题。

2.2.1 基于CNSR 开展的卒中危险因素、并发症和合并症的相关研究

通过对第1 期CNSR（CNSR-Ⅰ）登记的患者进行筛选，WANG 等[26]对39 741 例患者进行了12 个月的随访，发现最常见的并发症是肺炎，其次是尿路感染和胃肠出血，并且有并发症的卒中患者的死亡风险更高。田蕊等[27]认为，中国缺血性卒中患者的相关性肺炎发生风险可用PLAN 评分进行有效预测（P＝0.001），女性、院前依赖、心房颤动史、充血性心力衰竭史和失语是卒中患者住院期间并发肺炎的危险因素。李子孝等[28]纳入CNSR-Ⅰ的2 862 例既往无癫痫病史且于发病2 周住院的幕上自发性脑出血患者进行前瞻性队列研究，结果发现昏迷程度、血肿累及皮质以及合并脑积水和肺炎是幕上自发性脑出血并发痫性发作症状的危险因素。CHEN 等[29]对缺血性卒中（ischemic stroke，IS）后出现自发性出血转化（hemorrhagic transformation，HT）的患者进行研究，发现女性（P＜0.000 1）、过量饮酒（P＝0.010 9）、心房纤颤（P＝0.005 1）以及发病后进行影像学检查的时间延长（1～7 d：P＝0.013 1；7～14 d：P＝0.001 8）是缺血性卒中后自发性出血转化发生的危险因素。DU 等[30]对胃肠出血和缺血性卒中患者的结局进行相关性分析，发现胃肠出血是缺血性卒中后3、6 和12个月出现卒中复发的独立危险因素，大量饮酒和抗血栓治疗会增加胃肠出血患者的卒中复发率。

孙世超[31]通过对第2 期CNSR（CNSR-Ⅱ）中的21 684 例患者进行分析，发现糖调节受损（impaired glucose regulation，IGR）与中国脑出血患者1 年后的残障（P＝0.01）和预后不良（P＝0.007）独立相关，而与死亡（P＝0.39）无明显相关性，由此可见IGR 的影响更多地体现在致残而非致死。

利用第3 期CNSR（CNSR-Ⅲ）数据库中的数据，XU 等[32]同时选择中国卒中中心联盟（China Stroke Center Alliance，CSCA）的相关数据，分析肺炎或尿路感染与短期（住院期间）复发卒中以及长期（卒中发作后30 d～1 年）复发卒中的相关性，结果显示感染与复发卒中的短期风险显著相关（P＝0.02），但与长期风险无关（P＝0.30）。吕微[33]对数据进行分析后发现，年龄＞65 岁、心脏病史、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分＞3 分与缺血性卒中患者发病后90 d 死亡独立相关（P＜0.001），并且将这些独立相关的危险因素赋予不同的分值，建立了一个新的死亡风险预测模型。LI 等[34]同时选用CNSR-Ⅰ和CNSR-Ⅱ的数据进行研究，发现既往发生卒中或TIA、冠状动脉疾病史和NIHSS评分＞6 分与卒中后发生心肌梗死或血管性死亡以及复发卒中的风险增加有关（P均＜0.001），糖尿病史与卒中复发的风险增加有关（P＝0.008），而房颤史与心肌梗死或血管性死亡的风险增加有关（P＝0.005）。LIU 等[35]试图评估卒中前睡眠时间对急性缺血性卒中后3 个月发生卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）和卒中后焦虑（post-stroke anxiety，PSA）的影响，结果发现急性缺血性卒中发生后3 个月，PSA 和PSD 的发生率分别为11.2 和17.6%，卒中前睡眠时间＜6 h 更容易发生PSA 和PSD（P均＜0.01）。

2.2.2 基于CNSR 进行卒中预后和死亡预测模型的相关研究

陈玮琪等[36]利用CNSR 中的11 064 例缺血性卒中患者的相关信息，验证了血管事件总体健康风险（Totaled Health Risks in Vascular Events，THRIVE）量表评分的预测效能，并且将其原本90 d 的不良预后和死亡风险的预测期扩展至发病后的6 和12 个月，结果显示验证效果好且可靠性高。于萍[37]将Benjamin D.Bray 团队研发的混合型卒中死亡预测模型（包括A 和B 2 种）在CNSR-Ⅰ中进行外部验证，结果显示模型A（P＝0.000 5）和模型B（P＝0.008）均可以准确地预测中国卒中人群入院后30 d 的死亡率。WANG 等[38]纳入CNSR-Ⅰ中的脑出血患者，入院时使用脑出血评分和脑出血分级量表（intracerebral hemorrhage grading scale，ICH-GS）进行评估，并在出院时以及发病后3、6 和12 个月，采用改良Rankin 量表评估功能结局，结果显示脑出血评分和ICH-GS 评分均能够准确地预测中国脑出血患者的短期和长期功能结局，ICH-GS 预测6 和12 个月的功能结局要优于脑出血评分（P＜0.000 1，P＝0.000 3）。ZHANG 等[39]把患者的实际死亡率与使用iScore评分预测的死亡率绘制成曲线图，结果显示出良好的模型校正，由此认为iScore 评分能够可靠地预测中国缺血性卒中患者的30 d 和1 年死亡率（P均＜0.0001）。孙世超[31]选取CNSR-Ⅱ的队列进行模型验证，结果显示跟着指南走（get with the guidelines，GWTG）死亡风险预测模型能够可靠地预测中国脑出血患者住院及3 个月的死亡率（P均＜0.001），并且可以应用于各种类型的急性卒中患者。WANG 等[40]研究显示，改良SOAR（The stroke subtype,Oxfordshire Community Stroke Project classification,age,and prestroke modified Rankin）和SOAR 评分与急性卒中患者的出院死亡率（P＝0.001，P＜0.001）以及3个月死亡率（P均＜0.001）均显著相关，由此认为改良SOAR 和SOAR 评分能够较好地适用于中国急性卒中患者死亡率的预测，是可靠且易于使用的临床工具。

2.2.3 基于CNSR 分析不同国家的卒中相关信息

刘改芬等[41]纳入CNSR-Ⅰ和加拿大卒中登记网站中的卒中及TIA 患者，分析和比较了北京与安大略省患者的基本信息、院前急救、治疗情况以及结局事件，结果发现与安大略省的患者相比，北京住院患者的平均年龄要小6 岁左右，更趋年轻化，并且男性患者居多；既往有吸烟、饮酒、高血压和卒中史的比例较高；从发病至急诊的时间更长，并且2.5 h 内的溶栓率较低；住院天数更长，期间复发卒中的比例较低，但肺炎的发生率较高；出院后不良预后及死亡的发生率较低（P均＜0.001）。通过分析和比较中国患者与国外患者的差异，可以更好地完善中国的卒中治疗和防控策略。

LI 等[42]使用来自印度-美国合作卒中计划（Indo-US Collaborative Stroke Project，IUCSP）和CNSR-Ⅱ的数据，比较了2 个数据库中缺血性卒中患者的人口统计学特征、危险因素、卒中质量表现指标以及临床结局。相较于中国患者，印度患者的平均发病年龄较低，有医疗保险的比例较低；危险因素存在差异（糖尿病、血脂异常和冠心病的发生率较高，既往卒中、高血压、心房颤动和吸烟的发生率较低）；3 h 内的溶栓率较高（7.5%vs2.4%）；卒中的症状较严重（NIHSS 评分中位数为10vs4），院内死亡率较高（7.9%vs1.2%），并且预后较差（3 个月改良Rankin 量表评分为0～2分：49.3%vs78.1%）（P均＜0.001）。这项研究的结果提示，各个国家的卒中防治战略应进行个体化设计，以实现资源利用的最大化，从而减轻发展中国家的卒中负担。

3 针灸治疗中风的PRS 展望

中医防治中风的历史悠久，针灸以其疗效显著、适应证广泛、不良反应较小以及经济便民等优点，成为西医治疗卒中的重要的替代补充疗法。现代医学证据表明，针灸可以抑制炎症细胞的活化和浸润，减少炎症反应，改善脑部微循环，刺激和调动神经元的兴奋性，从而促进受损神经系统的修复，有效改善卒中后遗症[43-45]。为弥补针灸治疗卒中的高质量循证医学证据的不足，搭建标准规范的临床病例注册登记平台和数据库以进行RWS，是当前的趋势。挖掘真实世界环境下针灸治疗卒中方案的区域和诊疗特征，探究针灸治疗卒中的量效关系，探索针灸改善卒中患者肢体功能障碍、吞咽障碍和情绪障碍等后遗症的效应规律，研究针灸对卒中患者远期致残、致死以及心脑血管事件再发生的影响，以及开展针灸治疗卒中的成本-效益分析，是对未来针灸工作的展望。