白介素17表达量与肺癌患者预后关系的Meta分析

谢晟，柯常江，黄永军，龙升华

近年随着空气污染加重及人们生活、饮食习惯的改变，肺癌已成为世界范围内的公共卫生问题。据统计，每年新增肺癌患者约有180万人［1］，现已成为我国癌症相关性死亡的首要病因［2］，且肺癌患者预后不佳，5年累积生存率为17%［2-3］。截至2015年，我国肺癌发病率升高了51.8%［4-5］，虽不断有新方法出现，但并非所有的肺癌患者均能从标准化疗和靶向治疗中获益［6-7］。因此，寻找有效的生物标志物对指导肺癌患者选择合适的治疗方案至关重要［8-9］。

白介素（interleukin，IL）-17是一个配体的促炎症因子家族，主要由活化的CD4+T淋巴细胞分泌［10］，其可诱导IL-6、IL-8、IL-18、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等细胞因子分泌，促进血管内皮细胞迁移及新生血管形成［11-12］。有研究表明，IL-17可通过抗肿瘤细胞凋亡和促进肿瘤内部血管生成来促进肿瘤进展［13-15］，还可通过调控T淋巴细胞增殖来增强抗肿瘤免疫反应［16-18］。也有研究证实，IL-17表达量可预测肺癌患者预后［19-21］，但目前仍存在争议。本研究采用Meta分析法，对IL-17表达量与肺癌患者预后的关系进行系统评价，旨在为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：病例对照或队列研究；（2）研究对象：经细胞学或组织学确诊为肺癌的患者，且均检测了IL-17表达量，年龄＞18岁，男女不限；（3）研究内容：IL-17表达量与肺癌患者预后的关系。排除标准：（1）样本量＜10例；（2）无法获得有效数据或全文的文献；（3）个案报道、横断面研究、综述、信件等非一次性文献资料。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library及中国生物医学文献服务系统、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台，检索时间从建库至2020年6月。采用自由词和主题词相结合的检索策略，以“lung cancer”“lung neoplasm”“interleukin-17”“IL-17”“prognosis”为英文检索词，以“肺癌”“肺恶性肿瘤”“白介素-17”“白细胞介素-17”“预后”为中文检索词。并手动检索纳入文献的参考文献中符合本研究而上述数据库未收录的文献。

1.3 数据提取 由两位研究员独立提取数据并交叉核对，如有分歧，再由第3位评价者抉择以保证结果的统一性，如有重要数据缺失则通过邮件联系通信作者获取。提取内容包括：第一作者、发表年份、例数、性别、年龄、肿瘤分期、疾病类型、标本类型、检测方法〔包括酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、免疫组织化学法（immunohistochemical method，IHC）〕、IL-17截断值、IL-17高表达占比、中位随访时间、预后指标〔总生存期（overall survival，OS）、无病生存期（diease free survival，DFS）〕、总生存或无病生存情况的HR报道情况。

1.4 文献质量评价 由两位研究员独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价纳入文献的质量，文献质量可分为低、中、高3个等级，将NOS评分为0～3分视为低等级，4～6分视为中等级，7～9分视为高等级。如两位研究员在文献质量评估中出现分歧则通过讨论来解决或咨询第3位研究员商讨解决。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.0软件进行Meta分析。计数资料以HR及其95%CI表示；各文献间异质性检验采用χ2检验结合I2检验，P≥0.10或I2≤50%表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；P＜0.10且I2＞50%表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。对于未报告HR及其95%CI的文献，则通过文献中提供的数据采用XU等［22］描述的方法进行计算，若数据仅以图形的形式提供，则采用Kaplan-Meier法绘制曲线并提取数据进而进行计算。

2 结果

2.1 检索结果 初步检出相关文献223篇，经逐层筛选后最终纳入6篇［19-24］文献，均为英文文献，共包含479例患者，文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征及NOS评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征及NOS评分Table 1 Basic characteristics and Newcastle-Ottawa Scale score of the involved literatures

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 Meta分析

2.2.1 IL-17表达量与肺癌患者总生存情况的关系 6篇［19-24］文献报道了IL-17表达量与肺癌患者总生存情况的关系，各文献间无统计学异质性（I2=26.8%，P=0.234），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，IL-17高表达是肺癌患者总生存的危险因素〔HR=2.01，95%CI（1.47，2.73），P＜0.000 01〕，见图2。

图2 肺癌患者IL-17表达量与总生存情况关系的森林图Figure 2 Forest map of the relationship between IL-17 expression and overall survival in patients with lung cancer

2.2.2 IL-17表达量与肺癌患者无病生存情况的关系 2篇［19，23］文献报道了IL-17表达量与肺癌患者无病生存情况的关系，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.940），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，IL-17高表达是肺癌患者无病生存的危险因素〔HR=2.41，95%CI（1.42，4.08），P=0.001〕，见图3。

图3 肺癌患者IL-17表达量与无病生存情况关系的森林图Figure 3 Forest map of the relationship between IL-17 expression and disease free survival in patients with lung cancer

3 讨论

肺癌的发生发展与机体免疫功能密切相关，免疫功能下降导致的慢性炎症是癌症发病的关键因素。据研究报道，在多种肿瘤患者的肿瘤组织及血清中存在异常表达的Th17细胞，如前列腺癌［25］、肝癌［26］和 NSCLC［27］。Th17 细胞被认为是CD4+细胞亚群，其通过分泌多种细胞因子如IL-17而参与肿瘤的发生发展。已有研究显示，结肠癌患者外周血Th17细胞分数高于健康对照者［28］。HE等［29］应用流式细胞术检测胰腺癌患者血清IL-17水平发现，胰腺癌患者血清Th17细胞及IL-17水平明显增高，其中肿瘤分期为Ⅲ/Ⅳ期患者血清IL-17水平高于Ⅰ/Ⅱ期者。SU等［30］研究发现，胃癌患者尤其是转移性胃癌患者的肿瘤组织中IL-17水平明显升高。NUMASAKI等［31］进行的肺癌小鼠模型研究发现，IL-17可以促进内皮细胞索的形成和血管内皮细胞迁移，并可促进肿瘤细胞及肿瘤间质细胞分泌多种可促进血管生成的细胞因子，进而促进肿瘤的生长、浸润和转移。但目前关于IL-17表达量与肺癌患者预后的关系尚无定论。有研究表明，IL-17可通过释放大量的促前炎症细胞因子，放大炎症级联反应，促进肿瘤的发生发展［32］。本Meta分析结果显示，IL-17高表达是肺癌患者总生存、无病生存情况的危险因素。

综上所述，IL-17高表达是肺癌患者总生存、无病生存的危险因素。因此，IL-17可作为肺癌患者诊断和预后评估的新型生物学标志物，也可作为肺癌治疗的新靶点，为我国肺癌患者的预后判断提供了新视角。但本研究存在一定的局限性：本Meta分析纳入文献较少，可能未纳入部分最新研究，且针对预后的观察指标较少，未做敏感性分析，且未深入分析IL-17表达量对不同肺癌分型患者预后的预测价值，因此，还需进行更多高质量的研究进一步证实结论。

作者贡献：谢晟、龙升华进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析；柯常江、黄永军进行数据收集、整理、分析，结果分析与解释；谢晟撰写论文；谢晟、黄永军进行论文的修订；龙升华负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。