老年慢性心力衰竭患者肌肉生长抑制素与合并肌少症、心功能和预后的关系研究

蒋璐，龚国彪，康小兰

心力衰竭是心血管疾病的最终发展状态，随着我国逐步进入老龄化社会，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者发病人数、死亡率和住院率逐年增高［1］。CHF作为一种慢性发展疾病，患者心功能的逐步恶化会进一步影响体内能量代谢［2］，尤其是造成骨骼肌代谢障碍，表现为体质量下降、骨骼肌萎缩或功能失调［3］。肌少症是一种随着年龄增长而进行性和全身性发展的综合征，特点为肌肉量减少，可伴有肌肉强度下降和肌肉生理功能衰退［4］。因此，老年CHF患者常合并肌少症，且二者之间相互影响，关系密切。研究表明，CHF合并肌少症患者临床预后更差［3］。肌肉生长抑制素（myostatin，MSTN）属于转化生长因子β家族，主要表达于骨骼肌组织，少量表达于心肌组织，其功能主要是抑制骨骼肌增加［5］。研究发现，生理状态下心肌组织中MSTN表达很少，但心力衰竭患者的心肌组织中MSTN表达明显升高，且升高幅度与心功能呈负相关［6］。因此，MSTN可能是老年CHF患者肌少症和心功能恶化之间的桥梁因子。本研究旨在观察老年CHF患者MSTN与合并肌少症、心功能、预后之间的关系，以期为老年CHF患者的临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续性选取2018年3月—2019年5月于重庆医科大学附属第一医院大足医院治疗的老年CHF患者120例为研究对象。纳入标准：（1）符合《急性心力衰竭的诊治进展：2016 ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》［7］中的CHF诊断标准；（2）CHF的原发病为高血压、冠心病和扩张型心肌病；（3）年龄为65岁以上；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）预计生存时间短于1年，心功能难以纠正；（2）急性心肌梗死、创伤、失血、脓毒症等引起的急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）；（3）严重肝功能不全，Child-Pugh分级为B级或C级；（4）严重肾功能不全，肌酐＞400 μmol/L或维持性透析；（5）妊娠期妇女；（6）合并恶性肿瘤。根据患者合并肌少症情况，将其分为肌少症组（n=49）和对照组（n=71）。肌少症的诊断参照2016年亚洲肌少症工作组制定的诊断标准［8］，即符合以下第1项的同时合并第2项或第3项即可确诊：（1）相对骨骼肌质量指数男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2；（2）优势手握力男性＜26 kg，女性＜18 kg；（3）步行速度＜0.8 m/s。本研究通过重庆医科大学附属第一医院大足医院伦理委员会审批。

1.2 一般资料收集 收集患者一般资料，包括性别、年龄、高血压发生情况、糖尿病发生情况、冠心病发生情况、吸烟史（连续或累计吸烟6个月或以上定义为有吸烟史）、饮酒史（既往每周饮酒次数超过2次，饮酒量＞2两/次定义为有饮酒史）、BMI、病程、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级。

1.3 MSTN检测 抽取患者空腹肘静脉血10 ml左右，于4 ℃下以3 000 r/min离心15 min（离心半径10 cm），留取上清液，于-80 ℃条件下冷冻保存。采用人MSTN ELISA试剂盒（上海远幕生物科技有限公司生产，货号：YE01354）检测MSTN，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 心功能指标检测 采用血清N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、6 min步行距离（6 minutes walking distance，6MWD）、心脏超声检查结果评价患者心功能。其中血清NT-proBNP检测由本院检验科完成。心脏超声检查由本院心超室通过Philips iE33彩色多普勒超声显像仪（探头型号为S5-1）完成，其结果包括左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左心室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左房室瓣口舒张期血流频谱E峰与A峰比值（ratio of peak E to peak A of blood flow spectrum during diastole of mitral valve orifice，E/A）。根据LVEF，将患者分为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）组（LVEF＜40%，n=16）、射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）组（LVEF为40%～＜50%，n=61）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）组（LVEF≥50%，n=43）。

1.5 随访 所有患者在出院1年时进行电话随访，统计主要不良事件（包括因心力衰竭入院和全因死亡）发生情况。根据患者主要不良事件发生情况，将其分为预后良好组（未发生主要不良事件，n=85）和预后不良组（发生主要不良事件，n=35）。

1.6 统计学方法 本研究所有数据通过SPSS 20.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肌少症组与对照组患者一般资料比较 肌少症组与对照组患者性别、年龄、高血压发生率、糖尿病发生率、冠心病发生率、吸烟史、饮酒史、病程和NYHA分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；肌少症组患者BMI低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 肌少症组与对照组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between sarcopenia group and control group

2.2 肌少症组和对照组患者MSTN、心功能指标、主要不良事件发生率比较 肌少症组患者MSTN、NT-proBNP、主要不良事件发生率高于对照组，6MWD短于对照组，LVEF低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；肌少症组和对照组患者LVEDD、LVFS、E/A比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 肌少症组和对照组患者MSTN、心功能指标、主要不良事件发生率比较Table 2 Comparison of MSTN，cardiac function indexes and the incidence of major adverse events between myopenia group and control group

2.3 HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组患者一般资料比较HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组患者性别、年龄、高血压发生率、糖尿病发生率、冠心病发生率、吸烟史、饮酒史、BMI、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组患者一般资料比较Table 3 Comparison of general data among HFrEF group，HFmrEF group and HFpEF group

2.4 HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组患者MSTN、心功能指标、主要不良事件发生率比较 HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组患者MSTN、NT-proBNP、6MWD、主要不良事件发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组患者LVEDD、LVFS、E/A比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。HFmrEF组、HFpEF组 患 者 MSTN、NT-proBNP、主要不良事件发生率低于HFrEF组，6MWD长于HFrEF组，差异有统计学意义（P＜0.05）；HFpEF组患者NT-proBNP低于HFmrEF组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组患者MSTN、心功能指标、主要不良事件发生率比较Table 4 Comparison of MSTN，cardiac function indexes and the incidence of major adverse events among HFrEF group，HFmrEF group and HFpEF group

2.5 预后不良组与预后良好组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、高血压发生率、糖尿病发生率、冠心病发生率、吸烟史、饮酒史、BMI、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 预后不良组与预后良好组患者一般资料比较Table 5 Comparison of general information between poor prognosis group and good prognosis group

2.6 预后不良组与预后良好组患者MSTN、心功能指标比较 预后不良组患者MSTN、NT-proBNP高于预后良好组，6MWD短于预后良好组，LVEF低于预后良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）；预后不良组与预后良好组患者LVEDD、LVFS、E/A比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 预后不良组与预后良好组患者MSTN、心功能指标比较（±s）Table 6 Comparison of MSTN，cardiac function indexes between poor prognosis group and good prognosis group

表6 预后不良组与预后良好组患者MSTN、心功能指标比较（±s）Table 6 Comparison of MSTN，cardiac function indexes between poor prognosis group and good prognosis group

组别 例数 MSTN（μg/L） NT-proBNP（ng/L） 6MWD（m） LVEDD（mm） LVFS（%） LVEF（%） E/A预后不良组 35 26.3±7.3 755±253 379.2±101.2 55.7±1.4 37.5±1.2 45.3±6.5 0.9±0.1预后良好组 85 13.1±3.2 610±123 433.7±94.6 55.3±1.1 37.2±1.4 49.0±3.4 1.0±0.1 t值 14.166 4.194 2.807 1.431 1.014 3.984 1.393 P值 ＜0.001 ＜0.001 0.006 0.155 0.313 ＜0.001 0.166

3 讨论

CHF患者由于心功能进行性恶化，导致肠道淤血及其他组织器官缺血，此时体内能量代谢受到干扰。尤其是老年CHF患者，基础能量代谢下降和激素分泌水平降低的情况尤为明显。老年CHF患者常合并肌少症，二者之间相互影响，关系密切。MSTN属于转化生长因子β家族，其功能主要是抑制骨骼肌增加。本研究旨在分析老年CHF患者MSTN与合并肌少症、心功能、预后之间的关系。

流行病学研究发现，进行性体质量减轻或消瘦是CHF患者预后不良的独立危险因素［8］。这是由于肌肉萎缩与交感神经张力、血管收缩和内皮功能异常相关，其可进一步加重心力衰竭［9］。本研究结果显示，120例老年CHF患者中，有49例合并肌少症，占40.8%，说明老年CHF患者合并肌少症的概率较高。肌少症组患者MSTN高于对照组，提示老年CHF患者合并肌少症可能与MSTN升高导致的肌肉萎缩加重有关。肌少症组患者NT-proBNP、主要不良事件发生率高于对照组，6MWD短于对照组，LVEF低于对照组；提示肌少症组患者心功能和临床预后更差，因此该类患者值得深入研究。肌少症的发生与年龄增长相关，因此大部分肌少症相关研究的研究对象是老年患者。肌少症和CHF的关系已有相关报道，如有学者发现合并肌少症的老年CHF患者骨骼肌质量、骨骼肌功能及心功能均降低，而炎性因子（白介素6、肿瘤坏死因子α）及骨骼肌标志物C1q水平升高［10］，但该研究未涉及老年CHF合并肌少症患者临床预后的内容，这是与本研究的区别点。呼改凤等［11］对182例老年CHF患者随访2年，结果提示，肌少症患者因心力衰竭死亡率或因心力衰竭住院率更高，本研究结果与之相似，但该研究未涉及发病机制方面的内容。本研究结果显示，预后不良组患者MSTN明显升高。提示MSTN水平越高，老年CHF患者临床预后越差。

本研究结果显示，HFmrEF组、HFpEF组患者MSTN、NT-proBNP、主要不良事件发生率低于HFrEF组，6MWD长于HFrEF组；HFpEF组患者NT-proBNP低于HFmrEF组；提示MSTN升高可能与老年CHF患者心功能恶化有关。MSTN最早于1997年由美国霍普金斯大学发现，其主要功能是调节肌细胞生长和分化，同时也参与糖代谢的调控，抑制脂质沉积等［12］。MSTN与不同心功能的CHF患者临床预后之间的研究报道极少，有学者通过比较不同心功能CHF患者MSTN水平发现，MSTN水平随着心功能的恶化而升高，并且与临床预后相关［13］。而该研究中，总体研究人群年龄低于本研究，且未针对老年CHF患者进行单独分析。因而本研究结果是对该研究的进一步补充。

本研究结果显示，预后不良组患者MSTN、NT-proBNP高于预后良好组，6MWD短于预后良好组，LVEF低于预后良好组，提示MSTN升高可能与老年CHF患者预后不良有关。

本研究尚存在一定局限性：本研究为单中心研究，且样本量较小，同时缺乏药物干预和心脏康复锻炼的数据，存在一定的临床偏倚，且缺乏相应的细胞/动物实验进一步佐证本研究结论，这些将是后期研究需要完善的方向。

综上所述，老年CHF患者MSTN升高可能与其合并肌少症、心功能恶化、预后差有关。但本研究只进行了单因素分析，并未排除混杂因素干扰，因而本研究结论尚待进一步研究证实。

作者贡献：蒋璐进行文章的构思与设计，撰写与修订论文；蒋璐、康小兰进行数据收集、整理、统计学分析；龚国彪进行质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。