维生素D联合重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭的临床疗效：一项前瞻性、随机、单盲研究

蔡昭和，林杰，许江涛

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由各种原因（如心肌病、炎症、心肌梗死等）引起的心肌损伤，其可导致心肌结构及功能改变，最终引发心室泵血功能下降等临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难、喘憋，严重者甚至发生心源性休克，直接危及患者的生命安全［1-2］。目前，临床上对于CHF的治疗以强心、利尿等对症治疗为主，上述治疗虽可在一定程度上改善患者心功能，但对心室重构的延缓作用极为有限。

重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）可通过扩张动脉、静脉而降低心脏前、后负荷，此外其还可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）激活、排钠利尿，故其已广泛用于心肌梗死、心力衰竭的临床治疗中，以改善患者的心室收缩功能、延缓心室重构［3］。既往研究表明，rhBNP不能降低心力衰竭患者30 d内再住院率及病死率［4］。陈洁等［5］研究结果显示，维生素D水平低下与多种心血管疾病（如冠心病、心力衰竭等）密切相关。但CHF患者治疗期间采用维生素D辅助治疗能否有效改善其预后尚缺乏研究证据。基于此，本研究主要探讨了维生素D联合rhBNP治疗CHF的临床疗效，旨在为CHF的治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性、随机、单盲研究。选取2018年1月—2019年10月宁德师范学院附属宁德市医院收治的124例CHF患者作为研究对象，均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［6］中的CHF诊断标准。采用随机数字表法将所有患者分为观察组和对照组，每组62例。两组患者年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）、收缩压、舒张压、病程、空腹血糖、三酰甘油、基础25-羟维生素D、基础疾病及纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经宁德师范学院附属宁德市医院医学伦理委员会审批同意（批准文号：2017017），患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 纳入与排除标准 纳入标准；（1）年龄25～75岁；（2）NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级；（3）25-羟维生素D水平＜75 nmol/L。排除标准：（1）合并严重神经、内分泌、呼吸、消化或血液系统疾病者；（2）合并严重肝、肾功能不全或衰竭者；（3）随访期间擅自增减药物者；（4）转院或家属放弃治疗者；（5）妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 方法 两组患者入院后均给予常规抗心力衰竭治疗，包括吸氧及药物治疗，其中药物治疗主要为洋地黄类强心剂（地高辛0.125～0.250 mg，1次/d）、利尿剂（呋塞米20～40 mg，1次/d）、血管紧张素转换酶抑制剂（卡托普利6.25 mg，3次/d）、醛固酮受体拮抗剂（螺内酯10～20 mg，1次/d）。所有患者连续用药2周，必要时给予无创呼吸机辅助呼吸。在此基础上，对照组患者给予注射用重组人脑利钠肽（成都诺迪康生物制药有限公司生产，生产批号：171028）治疗，初始剂量为1.5 μg/kg，进行冲击治疗，即90 s内静脉推注完毕，之后以维持剂量0.007 5 μg•kg-1•min-1持续静脉泵注72 h；观察组患者给予维生素D联合注射用重组人脑利钠肽治疗，注射用重组人脑利钠肽用法用量同对照组，同时给予维生素D滴剂（青岛双鲸药业股份有限公司生产，生产批号：171204）治疗，400 U/次，2次/d，长期服用。

1.4 观察指标

1.4.1 主要观察指标 （1）比较两组患者rhBNP治疗后及随访6个月的临床疗效，显效：患者临床症状基本消失，NYHA分级改善≥2级；有效：患者临床症状有所缓解，NYHA分级改善1级；无效：未达上述标准，甚至死亡［7］。（2）采用彩色多普勒超声仪检测两组患者治疗前及rhBNP治疗后心功能指标，包括左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及心排血量（cardiac output，CO）。（3）抽取两组患者治疗前及rhBNP治疗后静脉血2份约8 ml，凝固后离心（离心力50×g）10 min，分离血清，其中一份采用电化学发光法检测血清N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）水平，另外一份采用免疫散射比浊法检测血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。NT-proBNP和cTnT检测试剂盒由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供；CRP检测试剂盒由德国西门子医学诊断产品有限公司提供。

1.4.2 次要观察指标 （1）比较两组患者住院期间不良反应发生情况，包括低血压、恶心、头痛、血肌酐升高等。（2）比较两组患者住院时间、院内死亡率及随访6个月生存率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者rhBNP治疗后和随访6个月临床疗效比较rhBNP治疗后两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；随访6个月观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者rhBNP治疗后和随访6个月临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups after rhBNP treatment and 6 months of follow-up

2.2 两组患者治疗前及rhBNP治疗后心功能指标比较 两组患者治疗前及rhBNP治疗后LVESD、LVEDD、LVEF、CO比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者rhBNP治疗后LVESD、LVEDD分别小于本组治疗前，LVEF、CO分别高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前及rhBNP治疗后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

表3 两组患者治疗前及rhBNP治疗后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

注：LVESD=左心室收缩末期内径，LVEDD=左心室舒张末期内径，LVEF=左心室射血分数，CO=心排血量；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 LVESD（mm） LVEDD（mm） LVEF（%） CO（L/min）治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后对照组 62 44.1±2.8 38.3±2.3a 56.1±3.7 47.8±3.2a 35.9±5.0 45.0±5.4a 3.7±0.9 4.5±0.9a观察组 62 44.5±2.8 38.0±2.6a 55.6±3.6 46.9±3.7a 36.3±4.3 45.7±5.1a 3.8±0.8 4.6±0.8a t值 0.680 0.763 1.449 0.478 0.742 0.654 0.654 0.795 P值 0.497 0.447 0.150 0.634 0.459 0.514 0.514 0.428

2.3 两组患者治疗前及rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较 两组患者治疗前及rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前及rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum levels of NT-proBNP，cTnT and CRP between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

表4 两组患者治疗前及rhBNP治疗后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum levels of NT-proBNP，cTnT and CRP between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

注：NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，cTnT=心肌肌钙蛋白T，CRP=C反应蛋白；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 NT-proBNP（ng/L） cTnT（ng/L） CRP（mg/L）治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后 治疗前 rhBNP治疗后对照组 62 4 799±366 3 903±251a 33.4±4.3 13.1±3.7a 21.8±4.4 12.6±3.6a观察组 62 4 849±133 3 987±275a 32.4±5.0 12.4±3.5a 22.2±4.6 12.3±3.2a t值 1.011 1.776 1.194 1.082 0.495 0.490 P值 0.314 0.078 0.235 0.281 0.622 0.625

2.4 两组患者住院期间不良反应发生率比较 观察组患者住院期间不良反应发生率为12.9%（8/62），对照组患者为14.5%（9/62）；两组患者住院期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.068，P=0.794），见表5。

表5 两组患者住院期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions of the two groups during hospitalization

2.5 两组患者住院时间、院内死亡率及随访6个月生存率比较 两组患者住院时间及院内死亡率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；随访6个月，两组均无脱落病例，观察组患者生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组患者住院时间、院内死亡率及随访6个月生存率比较Table 6 Comparison of hospitalization time，hospital mortality and survival rate at 6 months of follow-up between the two groups

3 讨论

rhBNP是通过基因重组技术制成的灭菌冻干粉针剂，其与内源性脑钠肽具有相同的分子结构及构型，其与利尿肽受体结合后可增加细胞内环磷酸鸟苷（guanosine cyclophosphate，cGMP）水平，而cGMP又可同时扩张动脉、静脉，有效减轻心脏前、后负荷，进而改善心力衰竭患者各项临床症状；此外，rhBNP还对RAAS具有一定拮抗作用，可减轻RAAS过度激活而产生的心脏毒性，同时还可提高肾小球滤过率，起到排钠利尿的作用［8-11］。

研究表明，CHF患者伴有严重的心肌损伤及炎症反应，而炎症反应又与多种炎症细胞的激活及炎症细胞因子的分泌等有关［12］。NT-proBNP、cTnT是反映心肌损伤程度的常用指标，NT-proBNP主要由心室分泌，是含有76个氨基酸的多肽类心脏激素。与脑钠肽相比，血浆NT-proBNP的t1/2较长、浓度高、受外界影响小、个体差异较小等，故临床通常将血浆NT-proBNP水平作为早期评估心肌损伤的主要标志物之一［13］。但需要注意的是，NT-proBNP主要由肾脏排泄，故肾功能不全或衰竭的患者存在NT-proBNP排泄受阻情况。cTnT主要存在于心肌组织，其诊断心肌损伤的灵敏度和特异度均较高，其水平越高提示心肌损伤程度越严重［6，14］。CRP是炎症反应的敏感标志物，心肌受损时机体炎症反应激活导致CRP等大量炎性因子分泌，而CRP本身的致炎作用又可通过浸润、聚集等方式损伤心肌血管内皮细胞，降低心肌血供，通过激活补体进一步加重心肌损伤，进而形成恶性循环［15］。GONG等［16］研究表明，rhBNP可增强细胞外基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）活性，抑制心肌纤维化，通过激活蛋白激酶途径而逆转心脏重塑。XU等［17］研究结果显示，rhBNP可明显改善心力衰竭患者临床症状，缓解心功能恶化。本研究结果显示，两组患者rhBNP治疗后LVESD、LVEDD分别小于本组治疗前，LVEF、CO分别高于本组治疗前，血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平分别低于本组治疗前，提示rhBNP能有效改善CHF患者心功能，减轻心肌损伤及炎症反应，与LE等［18］研究结果一致；但本研究结果显示，两组患者治疗前及rhBNP治疗后LVESD、LVEDD、LVEF、CO及血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比较差异无统计学意义，表明与单纯rhBNP治疗相比，维生素D联合rhBNP治疗对患者的心功能、心肌损伤及炎症反应无明显影响，究其原因可能与维生素D使用时间较短有关。

既往研究表明，维生素D缺乏是导致心力衰竭的重要因素之一［19-20］。维生素D可激活三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，增加心肌细胞Ca2+浓度，进而增强心肌收缩力［21］；此外，维生素D还可以通过作用于免疫细胞的维生素D受体而下调促炎因子表达、上调抗炎因子表达，故维生素D不足或低下后抗炎功能被抑制，进而可加重心力衰竭患者心功能恶化［22］。贾静静等［23］研究结果显示，长期外源性补充维生素D可有效改善心力衰竭患者心功能，抑制心肌重构。本研究结果显示，观察组患者随访6个月临床疗效优于对照组，生存率高于对照组，但两组患者住院时间和院内死亡率比较无统计学差异，提示在rhBNP基础上辅助维生素D治疗可有效提高CHF患者近期临床疗效及生存率。本研究结果还显示，两组患者住院期间不良反应发生率比较无统计学差异，提示在rhBNP基础上辅助维生素D治疗并未增加药物相关不良反应。

综上所述，rhBNP能有效改善CHF患者心功能，减轻心肌损伤及炎症反应；而在rhBNP基础上辅助维生素D治疗可有效提高CHF患者近期临床疗效及生存率，且未增加药物相关不良反应。但本研究为单中心研究，样本量较少，且随访6个月时未检测CHF患者心功能、心肌损伤及炎症反应指标，无法明确维生素D联合rhBNP对CHF患者心功能、心肌损伤及炎症反应的影响，这均有待扩大样本量、联合多中心、延长随访时间进一步证实。

作者贡献：许江涛进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；蔡昭和、林杰进行研究的实施与可行性分析，数据收集、整理、分析；蔡昭和、林杰、许江涛进行结果分析与解释；蔡昭和负责撰写、修订论文。

本文无利益冲突。