甲状腺功能亢进症患者并发心房颤动的影响因素及其风险预测列线图模型构建研究

陈秋景，梁家燕，覃艳斐，韦文合，莫昌干

心房颤动是临床常见的一种心律失常类型，病情严重者可出现栓塞、心力衰竭、脑卒中甚至死亡［1］，现已成为严重的公共健康问题之一。研究发现，甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）患者心房颤动发病率为10%～25%［2］，且心房颤动也是甲亢患者致残、致死的重要原因［3-4］。因此，评估并筛查甲亢患者并发心房颤动的危险因素，早期识别高风险人群，制定个体化的防控方案对改善患者预后、降低不良事件发生风险极为重要。但目前临床针对甲亢患者并发心房颤动风险尚缺乏一种易掌握且简单高效的预测方法。基于此，本研究通过构建甲亢患者并发心房颤动的风险预测列线图模型，并对该预测模型进行验证和评价，以期为临床诊疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 相关疾病的诊断标准 甲亢的诊断符合《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症》［5］中的相关诊断标准：（1）存在临床高代谢症状及体征；（2）存在甲状腺肿和／或甲状腺结节等甲状腺体征（少数无甲状腺体征）；（3）血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平升高，血清促甲状腺激素（TSH）水平降低（一般＜0.1 mU/L）。心房颤动的诊断符合欧洲心脏病学会（ESC）发布的相关诊断标准［6］：（1）临床表现为心悸，程度不一，少数表现为胸闷、头晕、黑蒙；（2）心音强弱不等，心室率绝对不规则；（3）心电图显示P波消失，代之的是小而不规则的f波，频率为350～600次/min；（4）一般情况下QRS波形态正常，当心室率增快、室内差异性传导或旁路前传时，QRS波出现宽大畸形。

1.2 一般资料 回顾性分析2018年2月—2020年11月河池市人民医院收治的564例甲亢患者的临床资料。纳入标准：（1）行心电图检查；（2）临床资料完整。排除标准：（1）既往有心房颤动、心脏瓣膜病、心力衰竭、脑卒中病史者；（2）既往有心脏手术史者；（3）合并肝、肾等其他重要脏器损伤者；（4）合并风湿免疫性疾病、系统性炎症疾病、恶性肿瘤者。

1.3 资料收集 收集患者首次入院时的基线资料，包括年龄、体质指数（BMI）、性别、吸烟情况、饮酒情况、合并症（高血压、糖尿病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病、弥漫性甲状腺肿、毒性弥漫性甲状腺肿、结节性甲状腺肿）、心率、心功能指标〔左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心房内径（LAD）〕、入院24 h内实验室检查指标〔白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞分数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、FT3、FT4、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）、25-羟维生素D、甲状旁腺激素、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、总蛋白、白蛋白、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸、K+、Ca2+、Na+、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、红细胞沉降率〕、国际标准化比值（INR）。其中，吸烟定义为连续或累计1年以上吸烟≥1支/d；饮酒定义为无论啤酒、白酒、黄酒或葡萄酒等，连续或累计1年以上每周饮酒量男性＞280 g、女性＞140 g［7］。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（x± s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；甲亢患者并发心房颤动影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；采用R语言（R 4.0.3软件包）构建列线图模型，采用Bootstrap方法（自采样1 000次）进行内部验证，计算一致性指数（CI），采用校正曲线和受试者工作特征（ROC）曲线评价列线图模型对甲亢患者并发心房颤动的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 在564例甲亢患者中，92例并发心房颤动，设为观察组，心房颤动发生率为16.31%；472例未并发心房颤动，设为对照组。观察组患者年龄、LVEDD、LAD大于对照组，吸烟者占比及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者BMI、性别、饮酒者占比、合并症、心率、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞分数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、FT3、FT4、TRAb、25-羟维生素D、甲状旁腺激素、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、总蛋白、白蛋白、总胆红素、ALT、AST、BUN、Cr、尿酸、K+、Ca2+、Na+、CK、LDH、PT、APTT、FIB、TG、TC、LDL-C、红细胞沉降率及INR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

（续表1）

2.2 多因素Logistic回归分析 将表1中有统计学差异的指标作为自变量，甲亢患者并发心房颤动作为因变量（赋值：是=1，否=0），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、吸烟、LVEDD、LAD及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平是甲亢患者并发心房颤动的独立影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 甲亢患者并发心房颤动影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

2.3 构建甲亢患者并发心房颤动的风险预测列线图模型 将甲亢患者并发心房颤动的影响因素（年龄、吸烟、LVEDD、LAD、anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP）作为预测因素，构建甲亢患者并发心房颤动的风险预测列线图模型，见图1。

图1 甲亢患者并发心房颤动的风险预测列线图模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

2.4 列线图模型的预测价值 甲亢患者并发心房颤动的风险预测列线图模型的内部验证结果显示，CI为0.954；Hosmer-Lemeshow检验结果显示，列线图模型的风险预测值与实际观测值的预测偏差比较，差异无统计学意义（χ2=1.712，P=0.954）；列线图模型预测甲亢患者并发心房颤动的校正曲线趋近于理想曲线，该列线图模型内部验证前后的平均绝对误差为0.013，见图2；列线图模型预测甲亢患者并发心房颤动的AUC为0.954〔95%CI（0.935，0.972）〕，最佳截断值为0.151，灵敏度为0.924，特异度为0.864，见图3。

图2 列线图模型预测甲亢患者并发心房颤动的校正曲线Figure 2 Calibration curve of the Nomogram model for atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

图3 列线图模型预测甲亢患者并发心房颤动发生风险ROC曲线Figure 3 ROC curve of Nomogram model in predicting the risk of atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

3 讨论

心房颤动是甲亢性心脏病的一种表现。有研究表明，高龄、吸烟、肥胖、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、LAD增大、左心房横径增大、LVEDD增大、左心室射血分数≤40%、NT-proBNP升高、Cr升高是新发心房颤动的危险因素［8-10］，但目前关于甲亢患者并发心房颤动危险因素及其风险预测模型的研究较少。因此，整合甲亢患者并发心房颤动的危险因素并构建风险预测列线图模型，定量分析疾病风险具有重要的临床指导意义。

本研究结果显示，年龄、吸烟、LVEDD、LAD是甲亢患者并发心房颤动的独立影响因素，与既往研究报道［8-10］有所不同，可能与本研究对象的纳入与排除标准有关。分析原因为：随着甲亢患者年龄增长，心房肌逐渐纤维化及电生理传导改变，导致心房去极化及传导速度异常，有效不应期缩短等，进而诱发心房颤动［11］。烟草中含有的多种有害成分入血后可引起低氧、氧化应激、微炎症反应等，而氧化应激在甲状腺激素引起的心脏重构中发挥着重要作用［12］。日本一项研究（样本量6 898例）结果显示，30%的吸烟者10年心房颤动发生风险明显增加［13］。心房颤动发生、发展的核心是心房重构，而LAD、LVEDD增大会引起心肌重构，使心房结构及电生理传导发生改变，进而促使心房活化、有效不应期缩短、传导时间延长，形成折返，最终诱发心房颤动［14-16］。

hs-CRP是一种炎症标志物，在各种心血管疾病发生发展中扮演着关键角色。本研究结果显示，血清hs-CRP水平是甲亢患者并发心房颤动的独立影响因素，分析原因为心房颤动的发病机制可能与炎症有关，炎症可干扰心房传导，使其发生折返，进而引发心房颤动［17-18］。血清NT-proBNP是由心房及心室细胞分泌，尤其是心脏室壁张力和/或心腔容量负荷增加时NT-proBNP水平可明显升高，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性具有拮抗作用，而心房颤动的发生发展与RAAS活性关系密切，因此NT-proBNP水平升高，则提示机体RAAS活性增加，心房颤动发生风险升高［19-20］。既往研究未发现血清anti-TPO水平与心房颤动的发生或复发有关［21］，而本研究结果显示，血清anti-TPO水平是甲亢患者并发心房颤动的独立影响因素，分析原因可能为：甲亢患者体内有过量的甲状腺激素分泌入血，进而通过多种机制诱发心房颤动，如对心脏电生理及心肌细胞产生一系列病理生理改变，引起心脏传导异常、心肌重构、血流动力学改变等［2，22］，而anti-TPO具有细胞毒性作用，可导致细胞受损，进而致使更多的甲状腺激素分泌入血，促进心房颤动发生［23］。

列线图是将多因素Logistic回归分析结果图形化、可视化，量化风险，简洁有效，易于临床推广应用。近年来列线图模型在预测结肠癌术后复发、晚期胃癌患者预后、心肌梗死院内休克等［24-26］方面具有重要作用。本研究结果显示，将甲亢患者并发心房颤动的影响因素（年龄、吸烟、LVEDD、LAD、anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP）作为预测因素，构建甲亢患者并发心房颤动的风险预测列线图模型，且该列线图模型预测甲亢患者并发心房颤动的AUC为0.954〔95%CI（0.935，0.972）〕，最佳截断值为0.151，灵敏度为0.924，特异度为0.864，提示该列线图模型对甲亢患者并发心房颤动具有较高的预测价值。Hosmer-Lemeshow检验结果显示，该列线图模型的风险预测值与实际观测值的预测偏差比较差异无统计学意义；列线图模型预测甲亢患者并发心房颤动的校正曲线趋近于理想曲线，提示该列线图模型具有良好的校准度和预测一致性。此外，纳入该列线图模型的预测指标均为患者一般资料和实验室检查指标，简便易得，且获取成本低，且模型使用无需复杂的计算转换，简单易懂，方便临床医生使用，可使更多的甲亢患者获益。

综上所述，本研究甲亢患者心房颤动发生率为16.31%，年龄、吸烟、LVEDD、LAD及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平是甲亢患者并发心房颤动的独立影响因素，基于上述指标构建的甲亢患者并发心房颤动的风险预测列线图模型具有较好的区分度、校准度及较高的预测价值。但本研究仍存在一定不足：首先，本研究是单中心研究，可能存在样本选择偏倚；另外，针对甲亢患者并发心房颤动的风险预测列线图模型仅进行内部验证，缺少来自其他中心的外部验证。因此，在对该列线图模型的实际推广时，还需要更多的外部证据支持。

作者贡献：陈秋景、莫昌干进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析；陈秋景、梁家燕、覃艳斐、韦文合进行数据收集、整理、分析，结果分析与解释；陈秋景撰写、修订论文，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。