肝动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗中晚期肝细胞癌的疗效及对血清HSP90a及AFP的影响

余海涛，杨惠芳，姜之明

原发性肝癌约90%以上为肝细胞癌（HCC），其发展迅速、易发生转移、预后较差，且早期症状较为隐匿，大部分患者就诊时已属中晚期[1]。手术治疗是原发性肝癌最主要的治疗方式之一[2]，而伴随着科技的发展，肝动脉化疗栓塞术（TACE）的疗效也得到临床肯定[3]，但TACE 并不能使肿瘤病灶完全坏死，残留肿瘤通过血管形成并建立侧支循环，易导致复发或转移，影响患者的远期疗效[4]。阿帕替尼作为一种新型口服小分子抗血管生成药，其能高度选择性抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）。既往研究表明，TACE 联合阿帕替尼治疗中晚期HCC的疗效优于单独使用TACE治疗，本研究采用TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC，拟观察其疗效及对相关肿瘤标志物水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016 年1 月至2017 年9 月浙江省兰溪市人民医院收治的中晚期HCC患者68例，纳入标准：（1）诊断符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南》[5]（2015 年）；（2）巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）为B 期或C 期；（3）肝功能Child-Pugh 分级A 级或B 级；（4）Karnofsky评分＞60 分；（5）预计生存期＞3 个月；（6）未接受其他抗肿瘤治疗；（7）无法接受外科手术或拒绝接受外科手术切除的患者；（8）自愿参加本研究并签署知情同意书，同时报医院伦理委员会批准通过。排除标准：（1）具备化疗禁忌证者；（2）合并其他恶性肿瘤者；（3）既往接受过化疗者；（4）本研究药物存在禁忌证者；（5）近期内有感染或手术史者；（6）严重凝血功能障碍者；（7）心、肝及肾等重要器官严重功能不全或障碍者；（8）大量腹水或顽固性腹水者；（9）自身免疫疾病及全身疾患者；（10）伴有远处转移者；（11）动脉-门静脉、肝静脉瘘、门静脉主干或左、右主干癌栓者；（12）妊娠期或哺乳期妇女。

采用随机数字表法分为观察组及对照组，各34例。观察组男20例，女14例；年龄40～65 岁，平均（56.3±5.3）岁；Child-Pugh A 级19例，B 级15例；Karnofsky 评 分 70～ 80 分，平 均（76.44±5.68）分；BCLC分期B期22例，C期12例；其中乙型病毒性肝炎18例，酒精性脂肪肝14例，其他2例。对照组男22例，女12例；年龄40～66 岁，平均（57.1±6.1）岁；Child-Pugh A 级20例，B 级14例；Karnofsky 评分70～80 分，平均（75.27±6.03）分；BCLC分期B期23例，C 期11例；其中乙型病毒性肝炎16例，酒精性脂肪肝15例，其他3例。两组一般资料具有均衡性（＞0.05），有可比性。

1.2 方法 两组均接受术前常规影像学检查以明确肿瘤大小，并行常规实验室检查，术前禁水、禁食8 h，建立静脉输液道，保证术中心电监护。

对照组行TACE 治疗：患者取平卧位，采用碘伏常规消毒后采用Seldinger法行股动脉穿刺，插入导管成功后进行肝动脉造影，并经导管灌注表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20041211，5 ml∶10 mg）40 mg，然后在肿瘤供血动脉插入微导管，并经微导管注入碘化油（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31021603，10 ml）3～5 ml 进行栓塞。术后予以止吐、保肝及抑酸等常规对症处理。

观察组在对照组治疗基础上予以口服阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，0.25 g）治疗，于TACE 治疗后第2 天开始服用，500 mg/次，1 次/d，直至下一周期TACE术前停药，并于TACE术后第2 天继续服用。

1.3 观察指标（1）疗效。于首次TACE术后6 个月对患者行疗效评价，两组患者均行增强CT 检查，依据实体瘤疗效评价标准，分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）。疾病控制率（CDR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%，有 效 率=（CR+PR）/ 总例数×100%。（2）肿瘤标志物。治疗前及治疗后6 个月均于清晨抽取空腹静脉血3～5 ml，采用ELISA 方法检测两组血清热休克蛋白90（HSP90 ）及甲胎蛋白（AFP）水平。（3）生活质量。采用欧洲癌症研究和治疗协作组编制的癌症患者生活质量评估量表（EORTC QLQC30）[6]评价，该量表从躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能以及总体健康状况等6 个方面予以评估。（4）生存分析。首次TACE 术后采用电话随访的方式对两组患者进行为期1.5 年的随访，每3 个月进行1 次，以患者发展至疾病进展或随访截止时间为随访终点，比较两组的无进展生存期（PFS）。（5）不良反应。比较两组在随访期间不良反应的发生情况。

1.4 统计方法 数据采用SPSS 20.0 软件分析，计量资料以均数±标准差表示，采用 检验；计数资料采用2检验；绘制两组生存曲线，采用检验。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较 经治疗，观察组CR 3例，PR 14例，SD 10例，PD 7例，有效率50.00%（17/34），控制率79.41%（27/34）；对照组CR 1例，PR 8例，SD 9例，PD 16例，有效率26.47%（9/34），控制率52.94%（18/34）；观察组有效率及控制率均显著高于对照组（2=3.98、5.32，均＜0.05）。

2.2 肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组HSP90 及AFP 水平差异均无统计学意义（均＞0.05）；治疗后，观察组HSP90 及AFP 水平均显著低于对照组（均＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 ng/ml

2.3 生活质量评分比较 治疗前，两组各项生活质量评分及总体评分差异均无统计学意义（≤0.69，均＞0.05）；治疗后，观察组各项生活质量评分及总体评分均高于对照组（≥4.72，均＜0.05），见表2。

表2 两组生活质量EORTC QLQ-C30 评分比较（=34） 分

2.4 生存分析 截止至随访终点，观察组中位PFS为14.9个月（1.2～18.0个月），对照组为6.1 个月（1.1～18.0 个月），两组差异有统计学意义（＜0.05），见图1。

图1 两组PFS 生存曲线比较

2.5 不良反应情况 观察组发生蛋白尿2例，腹泻2例，口腔溃疡2例，高血压3例，不良反应发生率26.47%（9/34）；对照组发生腹泻1例，高血压1例，不良反应发生率5.88%（2/34）；观察组不良反应发生率高于对照组（2=5.31，＜0.05）。

3 讨论

研究表明，TACE 能够有效延长HCC 患者的生存周期，但单纯的TACE完全杀死肿瘤细胞的可能性较低，且术后肿瘤易形成新生血管或者复发，加上TACE 需在较短时间进行多个周期的治疗，易对正常肝细胞造成损伤并加重肝硬化的风险，因而TACE 应配合多元化治疗才能利于患者获得更好疗效[7]。TACE 阻断HCC 细胞的血供，残癌组织能够在多种作用机制下调控促进VEGFR-2 等血管生成因子的表达，因此以VEGFR-2 为重要靶点的分子靶向治疗成为临床关注重点。阿帕替尼是一种抗血管生成小分子药物，其主要作用靶点为VEGF受体，并抑制VEGF与其结合，达到抑制VEGF/VEGF-2 通路活化的作用，从而减少血管形成，有效降低肿瘤微血管密度，对血管内皮细胞的增值、迁移、管腔形成等具有明显抑制作用；同时，与传统癌症药物相比较，阿帕替尼可减少肿瘤细胞对于化疗药物的耐药性[8]。

本研究结果显示，观察组有效率及控制率均显著高于对照组（均＜0.05），说明TACE联合阿帕替尼治疗治疗中晚期HCC的临床效果更加显著，猜测原因是阿帕替尼作为VEGFR-2的高度选择抑制剂，能够明显抑制TACE 后残余组织中的VEGFR-2表达，抑制血管形成，降低恶性肿瘤的持续恶性增生，延长患者的生存周期。且本研究中观察组PFS 亦显著高于对照组（＜0.05），进一步佐证上述观点。

HSP90 对于生理、病理及已经状态下的细胞正常生理作用具有重要的维持作用。AFP 则是临床常用的HCC 相关的特异性肿瘤标志物实验室指标。研究证实[9]，HCC 患者的AFP 水平明显高于正常人，猜测其与肿瘤的发生、发展均具有一定联系，因此HSP90、AFP 可作为评估HCC 病情严重程度及疾病转归的重要血清标志物。本研究结果表明，观察组HSP90、AFP 下降幅度更为显著，提示TACE联合阿帕替尼更加有助于抑制肿瘤增生，利于病情改善。观察组不良反应发生率高于对照组（＜0.05），猜测主要由阿帕替尼所引起。

综上所述，TACE 联合阿帕替尼治疗中晚期HCC疗效肯定，患者生存获益更加显著，且肿瘤相关标志物水平显著降低，虽具有相关不良反应，但总体均可耐受。