玻璃体腔抗VEGF治疗对糖尿病性黄斑水肿在OCT不同分型下的疗效研究

卢毅 陈凡 叶慧玲 钱龙奇

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME )是糖尿病患者视力受损的主要原因之一,病情严重者可导致失明[1]中国糖尿病的患病率为9.7%～11.6%,其中DME患者约占6.2%约570万人口,DME的治疗方案一直为眼科广泛关注的热点与存在争议的焦点,现阶段,DME的临床治疗方案仍多种多样,包括激光光凝治疗、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治疗、激素和手术治疗等,但尚缺乏统一的标准来规范治疗方案[2，3]。2018欧洲视网膜专家协会(European Society of Retina Specialists,EURETINA)发布指南指出对于新发的DME患者不论是否累及黄斑中心凹抗VEGF均是一线治疗方法[4，5]。尽管现阶段把抗VEGF治疗提高到了极为重要的层次,但VEGF作为调控血管发生、维持血管内皮细胞功能的关键因子,反复进行抗VEGF药物治疗是否会加重眼底视网膜缺血以及缺氧状态成为人们争论的话题[6，7]。因此本研究依据相干光层析成像术(optical coherence tomography,OCT)根据其影像学特征与病变发生的视网膜层次将其按病理类型分为弥漫水肿(diffuse retinal thickening,DRT)型、囊样水肿(cystoid macular edema,CME)型、浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment,SRD)型,探究不同分型下玻璃体腔抗VEGF治疗疗效的差异,为更精准个体化的DME治疗方案仍提供理论依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性病例研究。2018年4月至2020年4月，于我院采用玻璃体腔抗VEGF治疗的符合EURETINA诊断标准[8]的DME患者149例(159只眼)。其中男性81例(83只眼)，女性68例(76只眼)，年龄42～78岁，平均年龄(56±9.14)岁。依据OCT将其分DRT组(75例)、CME组(53例)、SRD组(31例)。纳入标准：(1)符合EURETINA对DME诊断标准；(2)未进行过抗VEGF、糖皮质激素及黄斑区激光治疗者；(3)年龄>18岁，Ⅱ型糖尿病史OCT典型准确分型者。排除标准：(1)青光眼、眼外伤、高度近视、任何形式的眼内手术等者；(2)严重的屈光介质混浊影响OCT检查质量，如严重白内障、玻璃体出血者；(3)排除严重的心、肝、肾、内分泌功能不全患者及认知有严重障碍者。本研究经医学伦理委员会审核批准后执行。

二、方法

所有患者均接受连续3个月每月1次的玻璃体内注射0.05 mg/0.5 ml雷珠单抗治疗。治疗前后均行最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、非接触式眼压、裂隙灯生物显微镜、间接检眼镜、OCT检查。BCVA采用国际标准视力表进行。OCT检查:采用RTVue XR Avanti 设备(扫描速度 7 万次/ s,波长 840 nm,频度 30 帧/ s)进行 OCT 检查,以黄斑中心凹为中心的 6 mm×6 mm 区域进行扫描, 用 AngioVua 软件分析 OCT 图像,输出黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness,CMT),并观察视网膜下纤维化(视网膜下区域显示有高反射信号物质)情况。随访观察不良反应及并发症发生情况。治疗效果评定标准:(1)有效:患眼治疗后视力提高 2 行及以上;(2)稳定:患眼治疗后视力提高 2 行以内;(3) 无效:患眼治疗后视力降低。

三、统计学分析方法

结 果

一、基线资料均一性的检验

对比观察组与对照组临床基线资料情况，结果显示患者基线资料在年龄、性别、身体质量指数(body mass index,BMI)、病程、发病部位中无统计学意义(P>0.05)，资料有较好的均一性。见表1。

表1 基线资料均一性比较

二、抗VEGF治疗后临床有效率的比较

通过对各组玻璃体腔抗VEGF治疗后的临床疗效分析，结果显示DRT组、CME组的有效率显著高于SRD组(P<0.05)；DRT组与CME组有效率无显著的统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 临床有效率的比较

三、抗VEGF治疗前后CMT、BCVA的比较

通过对各组玻璃体腔抗VEGF治疗前后CMT、BCVA的分析，结果显示DRT组、CME组、SRD组治疗后相对于治疗前的CMT显著降低(P<0.05)，BCVA显著增高(P<0.05)；治疗后的组间比较显示，DRT组、CME组的CMT显著低于SRD组(P<0.05)，BCVA显著高于SRD组(P<0.05)。见表3。

表3 抗VEGF治疗前后CMT、BCVA的比较

四、抗VEGF治疗后不良反应情况比较

通过对各组玻璃体腔抗VEGF治疗后不良反应情况分析，结果显示，DRT、CME的不良反应发生率显著低于SRD组(P<0.05)。见表4。

表4 抗VEGF治疗后不良反应情况比较

讨 论

DME是黄斑区内毛细血管渗漏导致黄斑中心2个视盘直径视网膜增厚，主要表现为患者视力下降、视物模糊，严重者可致失明[9]。血-视网膜屏障(blood retinal barrier, BRB)的破坏是DME形成的主要机制。高血糖、VEGF 升高等各种原因引起组织缺氧、血管内皮细胞结构破坏、周细胞坏死及色素上皮细胞的损伤等, 均可导致BRB结构受损, 细胞外液进入神经上皮层，引起视网膜神经上皮层水肿或脱离[10]。近年来研究表明，VEGF是DME发生的重要因子，抗VEGF药物可抑制新生血管生成、降低血管通透性，促进黄斑区渗液的吸收，从而达到治疗黄斑水肿的作用。目前抗VEGF药物已经成为DME的一线治疗药物，但临床疗效不尽相同。

OCT是检查视网膜形态学的重要方法，用于临床诊断并观察DME变化。根据DME在OCT上的不同表现特征将其分为弥漫水肿型(DRT)、囊样水肿型(CME)、浆液性视网膜脱离型(SRD)[11]。OCT检查显示DRT主要发生在外丛状层，CME病变主要存在于内核层与外丛状层，SRD的细胞外液主要存在光感受器细胞外节段和RPE层之间[12]。

本研究回顾性分析不同分型DME抗VEGF药物治疗疗效的差异。通过对各组玻璃体腔抗VEGF治疗后的临床疗效分析，结果显示3组治疗前后黄斑水肿均有好转(P<0.05)，BCVA提高(P<0.05)，但DRT组、CME组的有效率高于SRD组(P<0.05)；DRT组与CME组有效率无显著的统计学差异(P>0.05)。国外有研究发现相比于DRT及CME，抗VEGF药物治疗对SRD疗效较差[13]。Hoon等[14]研究不同OCT分型DME玻璃体腔注射雷珠单抗的治疗效果，发现相比于SRD和CME，DRT仅需较少的注射次数便可获得良好的治疗效果。这可能与3种类型黄斑水肿的发病机制有关，DRT型和CME型主要是由于血视网膜内屏障破坏导致Müller细胞水肿、坏死，与VEGF关系密切；而SRD的发生与血视网膜外屏障功能障碍引起视网膜下液体的蓄积有关，与各类炎症因子相关[13，15]。抗VEGF药物通过结合VEGF阻断信号传导，进而减轻因血管渗漏引起的视网膜水肿，但尽管VEGF具有渗漏调节作用，而炎症作用使得机体渗出液堆积进而加剧水肿的形成。因此DRT、CME疗效优于SRD。

本研究通过对各组玻璃体腔抗VEGF治疗后不良反应情况分析，结果显示，DRT、CME组不良反应发生率低于SRD组(P<0.05)。这可能与样本量较小相关，且出现的大多为眼压一过性升高、球结膜下出血等短期并发症。长远来看，DRT型、CME型、SRD型的安全性应是一致的。

综上所述，DRT型、CME型、SRD型的DME，进行玻璃体腔抗VEGF治疗疗效存在差异,且DRT型CME型使用抗VEGF治疗结局优于SRD型，不良反应低于SRD型。因此临床应用过程中因根据个体的具体情况，施行更精准个体化的DME治疗方案。由于本研究为回顾性研究，样本数量、随访时间和评价标准等方面还存在一些不足，其研究结果有待多中心、大样本、长期随访的随机对照试验进一步验证。