阿米替林片合理应用评价标准的建立及应用

曹迪，程军，司福国（蚌埠市第三人民医院药学部，安徽 蚌埠 233000）

阿米替林片是一种三环类抗抑郁药，镇静作用强，用于各种抑郁症的治疗，有循证医学证据证明阿米替林片可以用于带状疱疹后神经痛、头痛、纤维肌痛等疾病的治疗[1-3]。而在临床实践过程中发现阿米替林片使用广泛，并且存在不合理用药情况。目前，国内尚未有阿米替林片合理应用评价标准，为此，本文通过循证医学方法建立阿米替林片合理应用评价标准，为处方点评中阿米替林片使用合理性评价提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院合理用药软件调取蚌埠市第三人民医院2020年1月1日—2020年6月31日开具的阿米替林片门诊处方。使用回顾性调查方法，分析所有患者的处方信息，包括年龄、临床诊断、给药途径、用法用量、联合用药等，如果处方中合并多种诊断疾病，通过与处方医师沟通，征询临床实际情况，记录与阿米替林片治疗目的相关的疾病。

1.2 基于循证医学证据建立合理应用评价标准

由本院临床药师及高年资调剂药师组成阿米替林片专项处方点评小组，以本院使用的阿米替林片药品说明书（生产厂家：湖南洞庭药业股份有限公司）为基础，参照原研药说明书（厂家：山德士制药有限公司）[4]，结合国内外国际权威学协会或组织发布的指南、共识，诊疗规范[1-3，5-9]，查阅《马丁代尔药物大典》（原著第37 版）及《新编药物学》（第18 版），初步建立阿米替林片合理应用评价标准。随后咨询相关临床使用科室具有高级职称的临床医师，结合临床治疗实际情况，按照科学、合理、实用的原则进行修改完善，使评价依据客观、准确。以上循证医学证据通过检索维普、中国知网、万方、PubMed、Cochrane 数据库、药智网等获得。评价标准见表1。评价标准中超说明书用药推荐级别参考Micromedex 数据库的Thomsom 分级系统，见表2。

表1 阿米替林片合理应用评价标准Tab 1 Evaluation criteria for rational use of amitriptyline tablets

表2 Micromedex 数据库Thomsom 分级系统Tab 2 Thomsom classification system of Micromedex database

2 结果

2.1 阿米替林片使用情况

共收集阿米替林片门诊处方538 张，涉及18个科室。其中前三位科室分别是心理门诊218 张、神经内科197 张、皮肤科77 张。538 张处方中男性183张，女性355张。患者平均年龄（52.2±18.6）岁，患者年龄分布如下：14 ～20 岁30 张，21 ～40岁131张，41～60岁169张，61～90岁208张。

2.2 用药合理性评价

本次调查中，适应证合理处方278 张，其中超说明书用药94 张，占33.8%。超说明书用药中带状疱疹后神经痛72 张，头痛17 张，糖尿病伴有并发症5 张（咨询医师，诊断应为糖尿病周围神经痛）。用法用量与说明书、指南及共识符合率为24.9%。结果见表3。

表3 阿米替林片不合理用药统计Tab 3 Statistics of irrational use of amitriptyline tablets

3 讨论

3.1 有循证医学证据的超适应证用药

本研究调查发现，有循证医学证据的超说明书用药占适应证合理处方的33.8%，其中以带状疱疹后神经痛、头痛最为多见。《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[1]及《德国皮肤病学会带状疱疹临床指南》[5]均收录阿米替林片用于治疗带状疱疹后神经痛。阿米替林通过阻断感觉神经元上的Na＋通道，增加突触间隙中的去甲肾上腺素（NA）和5-羟色胺（5-HT），激活α2受体等多种途径产生抗神经痛作用，有效改善患者的临床症状[10]。《马丁代尔药物大典》（第37 版）及中国、美国、加拿大[2，7，9]等相关指南均收录了阿米替林用于头痛的治疗。其机制可能与下调5-羟色胺受体，抑制Na＋通道，抑制氨基丁酸转运蛋白，激活氨基丁酸受体，直接增加氨基丁酸水平等有关[11]。

3.2 适应证不适宜

适应证不适宜处方中，阿米替林片用于睡眠障碍及失眠比较突出，经咨询医师，睡眠障碍均为单纯失眠患者。在美国、英国临床上低剂量的阿米替林用于失眠的长期治疗也广泛存在[12-13]。绝大多数医师认为阿米替林与苯二氮䓬类药物相比耐受性、依赖性的问题更少，因此，更倾向于经验使用小剂量的阿米替林治疗失眠。但阿米替林与苯二氮䓬类药物相比，白天的嗜睡和镇静作用更强，也更易引起老年患者体位性低血压、跌倒等情况的出现[14]。检索Cochrane library 发现一篇关于抗抑郁药物治疗成人失眠的系统性评价，但评价未搜集到阿米替林治疗成人失眠的相关临床研究，作者结论为没有证据表明阿米替林能用于单纯失眠患者的治疗[15]。另外，《中国成人失眠诊断与治疗指南》（2017 版）中也指出，阿米替林能减少慢波睡眠、快动眼睡眠，但不良反应多，可作为抑郁障碍伴有失眠患者的二线治疗药物，但不推荐用于单纯失眠的治疗[16]。因此，目前阿米替林片用于单纯失眠的治疗无循证医学证据支持。阿米替林片在消化科用于糜烂性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胃炎的治疗也较多，通过与医师沟通，他们认为患者可能伴有焦虑、抑郁等精神疾病。通过查询相关数据库，未检索到阿米替林用于糜烂性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胃炎伴有焦虑、抑郁等精神疾病的治疗的相关权威指南及高质量的随机对照试验（RCT）、临床对照试验（CCT）研究，仅发现Micromedex 循证医学数据库推荐阿米替林用于肠易激综合征的治疗，有效等级、推荐等级、证据等级分别为Class Ⅱa、Class Ⅱb，Category B。因此，单纯的糜烂性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胃炎使用阿米替林片治疗，循证医学证据不足。另外，有5 例耳鸣、4例耳源性眩晕患者使用了阿米替林片，经检索阿米替林片没有用于耳源性眩晕相关文献报道。美国耳鼻咽喉头颈外科学会制定的《耳鸣临床应用指南》[17]明确指出相关临床研究并没有证明抗抑郁药治疗耳鸣的受益大于损害，且耳鸣被列为所有抗抑郁药物的较罕见的不良反应，故不推荐将抗抑郁药用于耳鸣的治疗，因此，耳鸣、耳源性眩晕使用阿米替林片治疗，循证医学证据不足。

3.3 用法用量不适宜

阿米替林片用法用量与说明书或指南符合率仅为24.9%。用法用量不适宜主要表现为抑郁患者25 mg qd 或25 mg qn 给药。给药频次和日剂量均小于说明书规定用法用量，而阿米替林及其代谢物去甲替林血药浓度与抗抑郁治疗效果密切相关[18]，25 mg qd 或25 mg qn 给药无法达到有效血药浓度和预期的治疗效果，建议医师严格按照说明书给药。

3.4 禁忌证用药

2 例禁忌证用药分别是肝功能损害和心力衰竭患者使用阿米替林片，阿米替林主要通过肝脏细胞色素P450 酶中CYP2C19 与CYP2D6 代谢，肝功能损害会减缓阿米替林的代谢，增加其血药浓度，增加不良反应[19]。同时，阿米替林使用过程中也有造成中毒性肝损害的报道[20]，因此肝功能损害患者禁用。另外，阿米替林能够干扰去甲肾上腺素的再摄取，直接抑制心肌，从而导致Q-T 间期延长、心肌缺血、尖端扭转型心律失常等严重的心脏毒性，特别是药物过量或者有心脏疾病的患者更易发生[21-22]。因此，严重心脏病、近期有心肌梗死发作史的患者禁止使用。

3.5 存在药物相互作用

本次调查发现药物相互作用1 例，为阿米替林片和曲马多联合使用。阿米替林能阻断5-羟色胺在神经末梢的再摄取，曲马多也能抑制神经元突触对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取，两者联合使用可能会造成严重的5-羟色胺综合征。检索相关数据库，发现1 例79 岁女性抑郁、坐骨神经痛患者，长期服用阿米替林片，在联合使用曲马多片后的3 d，出现神志不清、幻觉，入院治疗，终因低血压、心动过缓、休克死亡[23]。提示医师开具阿米替林片时应避免与5-羟色胺能药物（如氟西汀、曲马多等）及单胺氧化酶抑制剂合用。

4 结语

本研究通过建立合理应用评价标准，对本院阿米替林片临床应用合理性进行评价，发现临床用药中存在无适应证用药、用法用量不适宜、禁忌证用药及潜在的药物相互作用等不合理情况，可能是由于医师未能熟练掌握药品使用方法，以及对超说明书用药循证医学证据的药品使用相关内容缺乏关注所致。本院已将阿米替林片合理应用评价标准应用于每月一次的处方点评工作中，并且通过更新合理用药软件数据库，实现对门诊医师、调剂药师工作站相关问题电子处方用药预警。同时，临床药师在相关科室加强阿米替林片合理用药知识宣传，并依据循证医学证据持续对阿米替林片合理应用评价标准进行更新。本研究仅调查了本院门诊处方，样本量有限，具有一定的局限性，但对安全、合理用药有一定的指导意义。