不同剂量右美托咪啶和氢吗啡酮对比格犬术中痛阈和麻醉维持用药量的影响*

2021-09-04周滔聪黄广用

中国医学工程 2021年8期

周滔聪，黄广用

（佛山市三水区人民医院麻醉科，广东佛山 528108）

使用麻醉或镇痛类药物在手术前通过静脉输注或吸入麻醉剂对手术对象实施麻醉诱导，其中静脉注射的麻醉诱导可以减少挥发性麻醉剂的需求［1-3］，可以维持心肺功能，增强手术中疼痛管理并提高恢复质量，手术期间通过恒定速率输注麻醉剂可以很好的对手术对象在术中的反应进行评估。阿片类和α2-肾上腺素受体激动剂广泛应用于兽医学中获得镇静和镇痛，右美托咪定是具有高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂。应用α2-肾上腺受体激动剂作为持续的静脉注射剂，与位于大脑皮层、脑干和脊髓的α2-受体结合产生剂量依赖性镇静、肌肉放松、脊髓和脊髓上镇痛，同时α2-肾上腺受体激动剂以剂量依赖性的方式会降低犬和猫的心率、心输出量、心脏指数和供氧量，这些不良反应是由于其直接作用于血管平滑肌和中枢调节，在麻醉犬中使用低剂量右美托咪定进行研究，尽量减少药物对心血管的心动过缓、血管收缩、心输出量减少等负面影响［4-7］。吗啡是一种完整的m-激动剂阿片类药物，通常单独或与其他镇静剂联合使用，以提供围术期镇痛和镇静［8］，氢吗啡酮是一种强效的吗啡半合成的阿片类药物，具有更快速的作用也是类阿片类镇痛药类的成员，它的效力也高于吗啡，在动物试验中与吗啡相比，氢吗啡酮的相对受体亲和度为5～10，并且氢吗啡酮已广泛应用于人体医学领域，据报道氢吗啡酮在小动物中具有相似的起病时间和作用时间［9-10］。痛阈检测通常可分为压力痛阈检测、温度痛阈检测和电痛阈检测。不同类型的痛阈检测都有其特定的测量方法和仪器设备，机械痛阈值测试可能提供一个有用的测量疼痛的方法，机械阈值测试用于确定动物对不断增加的机械刺激作出反应的时间点，此时刺激的大小代表动物的痛感受阈值［11］。本研究主要通过对麻醉诱导使用右美托咪啶和氢吗啡酮对比格犬术中痛阈和麻醉维持用药量的不同影响进行探讨。

1 资料与方法

1.1 实验动物

本研究得到了学校动物保护和使用委员会的批准。12 只雌性比格犬被用于这项研究，平均年龄（2.3±0.4）岁，平均体重（15.3±2.3）kg。根据体检、血浆生化和血液学结果，研究所用犬均健康，并于研究开始前禁食禁饮12 h。

1.2 方法

实验分5 组：空白对照组、低剂量右美托嘧啶（LDD）组、高剂量右美托咪定（HDD）组和低氢吗啡酮（LHD）组、高剂量氢吗啡酮（HHD）组。

对所有组的动物实施静脉导管麻醉诱导，中央静脉导管放置在正确的颈静脉，连接到压力传感器记录中心静脉压（CVP），通过导管缓慢静脉内给予丙泊酚，剂量为为5.5 mg/kg，将比格犬连接到非再呼吸系统并立即置于吸入氧气中，流速为300 mL/（kg·min），最小流速为1 L/min。进行连续导联Ⅱ心电图追踪以监测心率（HR），使用示波设备和使用血压袖带测定收缩压（SBP）、平均动脉压（MBP）和舒张压（DBP）间接血压测量值，血压袖带的宽度约为周长的40%。通过放置在心脏基底水平的食道温度探针监测核心体温，将具有用于测量动脉血红蛋白氧饱和度百分比的传输探针的脉搏血氧计置于舌上。LDD 组：将0.5 mg/kg 右美托咪定加入盐水中，其通过注射泵以2.5 mL/（kg·h）的速率给药；HDD 组：将1 mg/kg右美托咪定加入盐水中，通过注射泵以相同速率给药。LHD 组：将0.1 mg/kg 氢吗啡酮加入盐水中，其通过注射泵以2.5 mL/（kg·h）的速率给药；HHD 组：将0.2 mg/kg 右美托咪定加入盐水中，其通过注射泵以相同速率给药。在整个手术过程中以7.5 mL/（kg·h）的速率静脉内施用乳酸林格氏液。

1.3 观察指标

对诱导麻醉手术期间的比格犬测定其热痛阈和电痛阈数值，使用BME-40A 型热痛刺激仪（中国医学科学院生物工程研究所）对准比格犬后脚掌打开光源，强热刺激皮肤，以其抬腿或逃避的光照时间为热痛阈；手术期间将用Von-Frey 纤维丝测定大鼠机械缩足阈值（MWT）参与电极夹在左下肢背外侧皮肤，刺激电极夹在左足跖部，用递增方波脉冲电流刺激，以其抬腿或逃避的最小电流量为电痛阈，均连续测定3 次取平均值。

诱导麻醉手术期间，抽取四组比格犬的静脉血5 mL，加入肝素钠抗凝，室温静置分层后低速离心留取上层血清，冻存于-80℃环境中备用。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中疼痛介质和炎症因子的含量，包括前列腺素E2（PGE2）、P物质（SP）、β-内啡肽（β-EP），白介素-6（IL-6）、单核细胞趋化因子蛋白（MCP-1）、高迁移率族蛋白（HMGB-1）。

使用麻醉平面的数字分数对麻醉深度进行分类：①光线：眼睛位于中央位置，轻快的睑缘退缩和中度下颌音；②适当：眼内侧旋转，眼睑外翻最小，下颌音最小；③深：眼睛位于中央位置，没有睑板退缩和没有下颚音，手术期间基线生理测量SBP、MBP、DPB。

记录手术持续时间（从最初切口到最后缝合的放置的时间），麻醉持续时间和拔管时间。

1.4 统计学方法

本研究中数据全部采用SPSS 20.0 统计分析软件进行处理。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用单因素方差分析或者重复测量的方差分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 麻醉诱导手术期间各组比格犬热痛阈值比较

HDD 组与LDD 组相比热痛阈值有升高趋势，HHD 组与LHD 组相比热痛阈值有升高趋势，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 各组比格犬热痛阈值比较（n=12,）

2.2 麻醉诱导手术期间各组比格犬电痛阈值比较

HDD 组与LDD 组相比电痛阈值有升高趋势，HHD 组与LHD 组相比电痛阈值有升高趋势，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 各组比格犬电痛阈值比较（n=12,）

2.3 麻醉诱导手术期间各组比格犬血清中疼痛介质含量比较

麻醉诱导手术期间，HDD 组和HHD 组的PGE2、SP 和β-EP 的含量均有降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 各组比格犬血清中PGE2、SP 和β-EP 含量比较（n=12,,pg/mL）

2.4 麻醉诱导手术期间各组比格犬血清中炎症因子含量比较

麻醉诱导手术期间，HDD 组和HHD 组的IL-6、MCP-1 和HMGB-1 的含量均有降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 各组比格犬血清中IL-6、MCP-1 和HMGB-1 含量比较（n=12,,pg/mL）

2.5 麻醉诱导手术期间各组比格犬手术持续时间、麻醉持续时间及拔管时间比较

LDD 组LHD 组手术相关时间参数都短于HDD组和HHD 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 各组比格犬手术持续时间、麻醉持续时间及拔管时间比较（n=12,,min）

2.6 麻醉诱导手术期间各组比格犬SBP、MBP和DBP 的变化

LDD 组和LHD 组的SBP 较HDD 组和HHD组低，LDD 组和LHD 组的MBP 和DBP 均较HDD组和HHD 组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

表6 各组比格犬SBP、MBP 和DBP 结果比较（n=12,,Pa）

3 讨论

在本研究中，经过麻醉诱导研究比格犬手术期间两种药物不同剂量右美托嘧啶和氢吗啡酮对麻醉效果的相关影响，研究表明高剂量的右美托嘧啶和氢吗啡酮具有更有效的麻醉效果，高剂量的右美托嘧啶和氢吗啡酮被用于镇静，减少手术过程中的痛阈值。SVIGGUM 等［12］报道与20 mg/kg相比，2 mg/kg 时右美托嘧啶可以降低心血管抑制，此研究在未使用其他药的犬身上进行，可能是由于诱导方法不同。研究表明［13］α2-受体激动剂对常用静脉注射药物如异丙酚和阿法单抗有保护作用，使用右美托嘧啶麻醉诱导作为预用药剂异丙酚的平均使用剂量降低。DEMIRARAN 等［14］报道由于在异丙酚麻醉中使用右美托嘧啶作为辅助剂，当α2-受体激动剂被用作辅助剂时，减少麻醉剂的使用是可能的。PARK 等［15］研究用右美托嘧啶预用药的犬总剂量低于用乙酰丙嗪预用药的犬，在麻醉诱导维持期间需要更高剂量来达到一个合适的麻醉手术平面。心血管效应是由中枢机制和随后的压力反射引起的，由于α2-受体激动剂诱导末梢血管收缩，导致MAP 和SVR 增加，导致HR 显著降低，HAYEK 等［16］得出结论，犬用乙酰丙嗪和氢吗啡酮镇静剂镇静，同时以0.07 mg/（kg·min）的镇静剂麻醉，达到适合无创诊断和小手术的麻醉水平。LEE 等［17］研究表明氢吗啡酮能导致犬和猫维持麻醉所需的异氟醚浓度呈剂量依赖性降低，氢吗啡酮降低了犬和猫的心率和心脏指数，增加了全身血管阻力和血压，这些效应似乎是剂量依赖性的，较低剂量的心血管效应降低。麻醉时间的延长可以延长犬只的拔管时间，麻醉时间增加1 h，拔管时间则增加5.8 min，在关于人康复时间的研究中也有类似的发现［18］。

研究表明，炎症是免疫细胞和损伤组织之间复杂的综合信号网络。疼痛总是与炎症局部区域相关，对伤害性刺激的检测，以及这些刺激在大脑中的传递是疼痛的基础。原传入神经元可检测到有害的化学、热、机械刺激。更多参与炎症过程的分子可能被确定为特定药物的靶点，这些药物可用于解决炎症和减轻相关疼痛，许多药物被用于治疗炎症性疼痛，有一些新药正在开发中。伤害性感受系统包含由有害刺激（如机械刺激、热刺激和化学刺激）激活的神经元［19］。另一方面，抑制疼痛信号传递的下行神经束代表了抗接种系统，包括阿片肽、血清素、去甲肾上腺素和多巴胺。这些神经递质是由脊髓背角内的中间神经元释放的，而脊髓背角内的中间神经元又由获取周围灰质区的阿片类机制激活，花生四烯酸随后被环氧化酶（COXs）转化为前列腺素，COX-2 将花生四烯酸转化为前列腺素E2 促进局部血管舒张，激活中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞迁移，通过前列腺素E 受体直接触发痛觉受器。PGE2 通常被认为是一个敏化剂，因为它提高了痛觉受器的敏感通过降低，热量阈值降低了这就导致了与炎症相关的长期疼痛，研究表明当COX-2 存在于炎症部位时，其对周围炎症后的机械疼痛和热痛均有超敏反应，而神经COX-2 仅对机械疼痛起作用。一定的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6 和IL-1β，发挥直接作用的生成和维护疼痛，促进中枢敏感化和痛觉过敏［20］。伤害性神经元表面有这些细胞因子的受体，中和这些细胞因子可能导致疼痛在炎症减弱前迅速减轻。一些研究证明TNF-α 是神经性疼痛的发起者，IL-6 已被证实在神经损伤后的神经性疼痛中发挥重要作用，抗IL-6 抗体的使用减轻了机械异位性痛觉。

综上所述，对麻醉诱导使用高剂量的右美托咪啶和氢吗啡酮会提高比格犬术中痛阈和延长麻醉维持时间。