PEAR1 基因多态性与服用阿司匹林缺血性脑卒中患者复发的相关性分析＊

2021-09-02申利娜姬利红

中国药物滥用防治杂志 2021年4期

申利娜，姬利红

（鹤壁市人民医院药学部，河南鹤壁 458030）

缺血性脑卒中是由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称，其已成为威胁人类健康的重要疾病，复发率较高，据报道[1]，我国缺血性脑卒中年复发率达17.7%，有效的二级预防是减少复发和死亡的重要手段。阿司匹林是一种常用的抗血小板聚集药物，在缺血性脑卒中二级预防中占重要地位，但部分缺血性脑卒中患者长期规律服用阿司匹林仍有复发，其是由多种因素共同导致的[2]。随着药物基因检测技术的发展，越来越多的研究集中探讨遗传因素与阿司匹林反应的相关性[3]。有研究报道，血小板内皮聚集受体1（PEAR1）基因多态性可能影响阿司匹林疗效[4]，但类似的研究主要集中在国外患者，且研究结果尚不一致[5]。目前，关于我国人群PEAR1 基因多态性与阿司匹林疗效相关性研究较少，且很少有研究报道PEAR1 基因多态性与脑血管事件的相关性。基于此，本研究通过检测PEAR1 基因多态性，探讨其与长期服用阿司匹林的缺血性脑卒中复发的相关性，以期为临床识别复发性缺血性脑卒中高风险患者提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018 年10 月—2019 年10 月我院脑卒中中心收治的148 例长期服用阿司匹林且已进行PEAR1 基因多态性检测的缺血性脑卒中患者的详细临床资料。该研究经我院医学伦理委员会批准，且患者签署知情同意书。纳入标准：经影像学检查确诊为缺血性脑卒中。排除标准：患有心源性栓塞，创伤，血管畸形，脑肿瘤，脑出血或先天性脑部疾病的患者。

1.2 分组

根据入院时是否有缺血性脑卒中既往病史，将患者分为缺血性脑卒中首发组和复发组。

1.3 方法

收集患者一般资料（包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、高脂血症史）、实验室检测结果（同型半胱氨酸、血管内皮生长因子及PEAR1 基因情况）。PEAR1基因检测：使用一次性EDTA 抗凝管采血2～3 ml，于4 ℃低温保存，保存时间不宜超过24 h，采用荧光染色原位杂交技术对PEAR1 基因型进行检测，具体操作如下：用NH4Cl 预处理液处理血样，离心、制备白细胞悬液，加入PEAR1 基因耀金分试剂反复吹打后混匀，室温静置30 min 后用荧光检测仪测定，结果由软件自动分析判读，以上操作均严格按试剂盒和仪器标准操作规程进行。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床资料比较

缺血性脑卒中复发组与首发组男性比例、年龄、高血压、血管内皮生长因子比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而复发组糖尿病、高脂血症比例、同型半胱氨酸水平、PEAR1 基因变异与首发组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较[±s，n（%）]

项目复发组（n=48）首发组（n=100） t 值或χ2 值 P年龄（岁） 66.54±12.65 62.65±11.79 1.327 0.245性别（男） 32（66.67） 64（64.00） 1.315 0.296高血压 37（77.08） 83（83） 1.552 0.124糖尿病 18（37.50） 29（29） 3.562 0.046高脂血症 13（27.08） 15（15.00） 3.983 0.037同型半胱氨酸（μmol/L） 28.3±10.81 19.85±9.35 4.135 0.026血管内皮生长因子（pg/ml） 107.35±33.52 115.27±41.62 1.116 0.396 PEAR1 基因变异 29（60.42） 46（46.00） 9.253 0.009

2.2 缺血性脑卒中复发的多因素分析

将单因素分析中存在统计学差异的影响因素：糖尿病、高脂血症比例、同型半胱氨酸水平、PEAR1 基因变异纳入Logistic 回归方程进行多因素分析，结果发现PEAR1 基因变异是缺血性脑卒中复发的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 缺血性脑卒中复发的多因素分析

2.3 两组PEAR1 基因型分布情况比较

148 例患者PEAR1 检出野生型GG、杂合突变型GA、纯合突变型AA 三种基因型，其中GG 占49.32%，GA 占42.57%，AA 占8.11%。缺血性脑卒中复发组野生GG 基因型频率低于首发组，突变纯合AA 基因型频率高于首发组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组突变杂合型GA频率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组PEAR1 基因型分布情况比较[n（%）]

3 讨论

3.1 缺血性脑卒中复发的影响因素分析

《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》指出，脑卒中可控的危险因素包括高血压、脂代谢异常、糖代谢异常和糖尿病、吸烟、呼吸睡眠暂停、高同型半胱氨酸血症，不可控的危险因素包括性别、年龄、家族史[1]。脑卒中复发的影响因素多样，发病机制也较为复杂，明确脑卒中患者复发相关影响因素及其可能的机制，进行有效的二级预防，是防控脑卒中复发的重要措施之一[6]。越来越多的研究探讨与缺血性脑卒中复发相关的危险因素，由于纳入的危险因素不同，研究结果尚不一致。朱江等[7]对比首发与复发组间尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）、纤维蛋白原（FIB）水平，结果发现UA、Hcy、FIB 均为缺血性脑卒中复发的危险因素。廖琴等[8]通过Meta 分析发现高同型半胱氨酸血症可能是脑卒中复发的危险因素。张晓林等[9]应用随机森林算法对首发缺血性脑卒中患者出院90 天复发进行预测，结果表明饮酒、糖尿病、高脂血症、舒张压、载脂蛋白A 是缺血性脑卒中复发的独立危险因素。国内外关于脑卒中复发的研究较多，但大多数是针对影响脑卒中复发的独立危险因素研究，缺少多因素联合研究。本研究将PEAR1 基因多态性与常见影响因素纳入缺血性脑卒中首发组与复发组，发现糖尿病、高脂血症比例、同型半胱氨酸水平、PEAR1 基因变异明显影响缺血性脑卒中的复发。李钊等[10]认为血糖升高使血小板对阿司匹林的敏感性降低；同时增加阿司匹林介导的血小板蛋白的乙酰化反应，增高血小板聚集黏附；血糖升高可使体内阿司匹林水解增加，降低阿司匹林的疗效，是缺血性脑卒中复发的危险因素。Callaly 等[11]研究显示，高脂血症是脑卒中复发的危险因素，2 年的累计复发风险为10.8%。代桂宁等[12]研究发现降低脑卒中患者血浆同型半胱氨酸的水平，可预防脑卒中再次发生。同样有研究报道，PEAR1 基因多态性与长期服用阿司匹林脑梗死卒中复发相关[13]。

3.2 PEAR1 基因型分布与缺血性脑卒中复发的关系

血小板内皮聚集体1（platelet endothelialaggregation receptor 1，PEAR1）是一种Ⅰ型细胞表面受体，其基因由23 个外显子和22 个内含子组成，在血小板和内皮细胞以及其他细胞类型中高度表达，可以参与并影响血小板的活化和聚集，在血栓的形成中起到重要作用[14]。不同的PEAR1 基因型可能决定了服用阿司匹林后的血小板聚集和血栓事件的发生，本研究发现PEAR1 基因纯合突变增加缺血性脑卒中复发的风险，这与已有的研究结果一致。赵佳丽[15]研究发现PEAR1 突变型GA+AA 基因型可能是脑梗死复发或死亡的危险因素。钱凤丹等[16]研究发现PEAR1 基因型中携带A 等位基因的患者服用阿司匹林更易发生血小板聚集。李建设[13]等认为PEAR1 基因纯合突变增加脑梗死复发的风险。