利伐沙班与低分子肝素预防脊柱骨折手术后下肢深静脉血栓的效果及不良反应比较

杨鹏，强晓军，苏海涛，王庆忠，魏亚营

（濮阳县第二人民医院骨科，河南 濮阳 457002）

术后下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）为脊柱骨折手术后严重并发症，如果不及时发现，极易形成肺栓塞，是患者围术期死亡的主要原因之一[1]。据统计[2]，我国脊柱大手术后DVT 的发生率为22%～37%，其中致命性的DVT 发生率为0.4%～2.0%，严重威胁患者生命安全。脊柱外科手术不同于膝关节、髋关节置换术等骨科关节大手术，后者术后常规抗凝达成共识，但国内指南对前者术后是否有必要抗凝尚无定论[3]。为探究利伐沙班在脊柱骨折术后应用的效果及不良反应，为药物预防提供临床支持，本文选取2018 年12 月－2020 年12 月在本院行脊柱骨折手术且存在DVT 形成高危因素的80 例患者进行对比研究，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医学伦理委员会批准，选取本院收治的80 例行脊柱骨折手术且存在DVT 形成高危因素患者，采用随机分组法将其分为研究组、对照组，每组40 例。研究组女24 例、男16 例；年龄53～78 岁，平均（62.7±4.2）岁；BMI 25～28 kg/m2，平均（26.3±0.7）kg/m2；颈椎手术14 例，胸椎手术9 例、腰椎手术17 例。对照组女23 例、男17 例；年龄52～79 岁，平均（62.5±5.4）岁；BMI 24～28 kg/m2，平均（26.1±0.5）kg/m2；颈椎手术15 例、胸椎手术8 例、腰椎手术17 例。两组患者年龄、性别、BMI、病情差异不显著（P＞0.05），可进行对比研究。

纳入标准：①因脊柱损伤在本院住院行手术治疗者；③年龄≥50 岁者；②术前下肢彩超提示有静脉瓣功能异常，静脉曲张等情况者；④术中输血、行全身麻醉且手术时间≥50 min；⑤术后长时间卧床或制动者；⑥患者或家属对研究知情，并签署同意书。

排除标准：①严重颅脑外伤或急性脊髓损伤；②血小板计数＜20×109/L；③低分子肝素或利伐沙班抗凝禁忌证者；④合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；⑤临床资料不完整或参加其他临床试验者。

1.2 方法

在常规补液等一般治疗基础上，两组患者均从术后6 h 开始接受药物治疗，对照组患者接受4 100 U 低分子肝素钙注射液（国药准字 H20090246）皮下注射，1 次/d。研究组患者接受利伐沙班（国药准字：H20181084）口服，10 mg/次，1 次/d。两组治疗时间均为30 d。

1.3 观察指标

①凝血功能指标：包括术前、术后14 d、30 d 血浆凝血酶原时间（PT），纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）。

②DVT 发生率：每日观察患者双下肢颜色与温度、下肢周径、足背动脉脉搏、全身一般情况等，记录有症状DVT 的形成。术后14 d、30 d 根据下肢血管彩超判断无症状DVT。DVT 诊断标准：患肢局部红肿、疼痛；患肢股三角区有明显压痛，并可在股静脉部位触及有压痛的索状物；直腿伸踝试验（Homan 征）、压迫腓肠肌试验（Neuhof 征）阳性；浅静脉怒张；可伴有轻度全身症状，如发热、乏力、心动过速。彩色超声切面图可见管壁粗糙、管腔扩张，实性回音增强，管腔压缩性差，探头加压无法压瘪，血栓段无血流信号或充盈缺损，且远端血流频谱连续、失去期相性[4]。

③不良反应发生率：主要包括轻度、中度、重度3个级别出血事件，轻度出血事件包括镜下血尿、牙龈出血、粪便隐血、皮肤瘀点或瘀斑等，中度出血事件包括鼻衄、咯血、切口血肿、渗血、引血量增加等，重度出血事件主要包括颅内出血、严重消化道出血（≥500 ml）、致神经功能受损的硬膜外出血等[5]。

1.4 统计学方法

统计分析使用SPSS 19.0 版本软件，PT、FIB、DID为符合正态分布的计量资料，使用（±s）表示，两两比较使用t检验，DVT 发生率和不良反应发生率为计数资料，使用[n（%）]表示，两两比较使用χ2检验，P＜0.05 提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PT、FIB、D-D 数据比较

两组术前PT、FIB、D-D 数据相近，差异不显著（P＞0.05）；术后14 d、30 d，研究组D-D 低于对照组，差异显著（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者手术前后PT、FIB、D-D 数据比较（±s）

表1 两组患者手术前后PT、FIB、D-D 数据比较（±s）

时间 组别 PT（s） FIB（g/L） D-D（μg/ml）术前 研究组 9.72±1.23 3.91±1.27 2.15±0.33对照组 9.67±1.17 3.79±1.09 2.17±0.28 t 值 0.186 0.453 0.292 P 值 0.853 0.651 0.771术后14 d 研究组 9.69±1.34 4.01±1.46 2.04±0.42对照组 9.85±1.04 4.65±1.54 2.78±0.56 t 值 0.597 1.907 6.686 P 值 0.553 0.060 ＜0.001术后30 d 研究组 12.63±1.59 3.55±1.33 1.77±0.23对照组 12.54±1.47 3.62±1.25 2.05±0.38 t 值 0.263 0.243 3.987 P 值 0.793 0.809 ＜0.001

2.2 两组患者DVT 发生率比较

研究组患者术后DVT，发生率低于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者术后血栓栓塞发生率比较

2.3 两组患者不良反应发生率比较

研究组不良反应发生率低于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生率对比

3 讨论

3.1 脊柱骨折术后DVT 的发生机制

德国病理学家Vichow 认为形成DVT 的三大因素为：血流缓慢、血管壁损伤和高凝状态[6]。脊柱骨折患者在术中有大动脉、大静脉损伤的风险，使机体处于血液高凝状态，术后需长时间绝对卧床休息，患者肌肉泵功能呈进行性降低，血液流动缓慢，加之金属和其他人工材料的植入，如椎弓根螺钉系统、骨水泥和人工骨等，因此DVT 是一种脊柱骨折术后常见并发症。但考虑到抗凝药物所致的出血风险，国内外学者对脊柱术后是否需要抗凝治疗存在争议，导致目前临床对于脊柱术后对DVT 的预防和管理工作仍未普及。

3.2 脊柱骨折术后DVT 的药物预防

低分子肝素起效快，可以明显降低骨科大手术后患者DVT 的发生概率，且不增加大出血发生风险，但其为注射给药，对出院患者来说不便使用，同时该药物在临床使用中常伴有皮肤瘀斑、皮下血肿、血小板减少症等不良反应[7]。利伐沙班是一种对凝血因子Ⅹa 具有高度选择性的口服药物，与传统抗凝药相比，具有较高的生物利用度，药效作用时间长，使用的过程中无须对患者的凝血情况进行检测，几乎不与食物或其他药物产生相互作用，方便患者携带与使用，为血栓栓塞性疾病的抗凝治疗提供了更多、更优的选择[8]。

本研究结果中，研究组术后DVT 的发生率低于对照组（P＞0.05）；术后14 d、30 d，研究组患者D-D 水平，低于对照组（P＜0.05），表明利伐沙班预防DVT发生的效果与低分子肝素相当，改变凝血的效果优于低分子肝素。事实上，机械手术及药物预防骨科手术后DVT 的有效性及安全性，目前已得到大量国内外文献证实[9-10]。但部分脊柱外科医生因为担心出血，不愿意予以预防性抗凝治疗。本研究结果中，研究组患者术后不良反应发生率，低于对照组，但差异不明显（P＞0.05），与宋江涛等[11]研究结论相似，表明利伐沙班及低分子肝素的使用时间及剂量均相对安全，既保持了抗血栓作用又未造成严重的凝血功能障碍。国外一部分国家预防DVT 形成一般在术前12～24 h，少部分国家预防DVT 形成一般开始于脊柱骨折术后的12～48 h，而国内抗凝治疗的开始时间及治疗的结束时间尚未统一[12]。该研究选择术后6 h 开展早期药物预防，且较传统的用药时间（21 d）更长，通过研究结果证实了术后早期开展长期药物预防的有效性。

3.3 脊柱骨折术后抗凝药物所致不良反应的对策

有学者[13]报道，利伐沙班所引起的常见不良反应为出血和贫血，多经减量、停药后予以对症治疗均能得到有效缓解，例如行机械压迫、对鼻衄或牙龈出血局部给予氨甲环酸、采用出血控制流程进行手术止血、予补液和血流动力学支持。因其作用不可逆，无特异性拮抗药，如果发生严重急性出血事件，可通过输血，补充新鲜凝血酶、血液透析等方法纠正。考虑到脊柱手术术后抗凝增加脊柱后硬膜外血肿的发生率，可能造成严重后果，因此脊柱手术术后抗凝措施不能照搬骨科关节置换手术的抗凝方式[14]。相关研究认为[15]，针对高龄、高血压、恶性肿瘤等出血风险较高的患者，用药前须全面评估血栓栓塞事件与出血风险，以求在获得最大抗栓效益的同时降低出血风险，予以患者个性化的抗凝方案。

利伐沙班与低分子肝素均能显著降低脊柱手术患者术后VTE 形成风险，且不增加出血风险，预防效果确切，安全性好，同时利伐沙班在改善凝血功能方面优于低分子肝素。但本次研究样本量较小，所选患者局限于具备高危DVT 发生风险，今后将扩大样本量，进一步确认利伐沙班在脊柱术后预后DVT 的价值。