多模态MRI技术和数值模拟技术用于脑血流灌注研究进展

李泽燕，郭立伟，梅玉倩*，陈端端

(1.北京理工大学生命学院，北京 100081；2.伦敦大学学院机械工程系，伦敦 WC1E 6BT)

脑血管疾病指各种原因所致脑组织缺血或出血性疾病，严重威胁患者生命[1-2]。功能性MRI(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和灌注加权成像(perfusion weighted imaging, PWI)可用于评估脑血流灌注、描述脑血管疾病的血流模式，但准确性欠佳。通过建立数学模型，可结合多模态MRI技术和计算力学模型定量展现脑血管疾病的病理变化，为临床诊疗提供参考。本文对多模态MRI技术和数值模拟技术在脑血流灌注中的应用进展进行综述。

1 脑血流灌注监测方法

1.1 影像学检查 影像学检查是辅助诊断脑血管疾病的主要方式。MR血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)能清晰显示病灶位置、血管狭窄程度和累及区域，但无法完全反映脑血管疾病的病理变化过程。常用MR灌注成像技术包括 fMRI和PWI，可通过追踪脑血流量(cerebral blood flow, CBF)、血液氧合水平和葡萄糖代谢等指标，监测脑血管疾病的病理生理变化，已在描述脑组织微结构、新陈代谢和建立与血流动力学之间的联系方面展现出巨大潜力[3]。

fMRI可通过非侵入性手段获得特定激活期间的脑神经活动图。脑内神经元随活动增多而需氧量升高，导致相关区域CBF增加[4]，故可据此评估脑血流灌注。PWI为半定量化检测方法，以一侧脑血流灌注为基准评估对侧脑血流灌注，并可结合血液平均通过时间(mean transit time, MTT)等参数排除呈现低灌注的“假阳性”结果。根据示踪剂来源，PWI可分为利用外源性示踪剂的动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast, DSC)灌注成像技术和以动脉血中氢质子为内源性示踪剂的动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)技术。

采用DSC灌注成像技术可得到包括CBF、脑血容量(cerebral blood volume, CBV)、MTT和信号强度达峰时间(time to peak, TTP)等参数。不同于DSC灌注成像技术，ASL技术不依赖血脑屏障的完整性，临床应用更广泛，具有无辐射、不需要外加示踪剂、无创、便捷及可重复性高等优势，可用于健康人群和纵向观察多次随访的特殊疾病患者(如肾衰竭患者无法使用外源性对比剂)；将标记图像与对照图像之间的信号差量化为血流灌注，以显示缺血或缺氧性脑组织损伤引起的全脑信号变化及血流灌注不足引起的局部信号变化，从而得到CBF。有学者[5-6]将ASL技术与PET进行对比，证实前者具有高度可重复性。目前ASL技术已被国际医学磁共振学会(International Society for Magnetic Resonance in Medicine, ISMRM)灌注研究组、欧盟痴呆症ASL研究组、美国神经放射学会和美国功能神经放射学会等专业机构认可，其图像质量已达到临床应用水平[7]，可用于长病程(不依赖时间)慢性脑血管疾病(如神经系统受损所致脑缺血性疾病)和发病急且进展快(依赖时间)的脑血管疾病(如脑卒中)。ASL MR序列不具备时间相，而标记后延迟时间(post labeling delay, PLD)可反映标记血液到达成像平面的大概时间，即动脉通过时间(arterial transit time, ATT)，通过调整PLD可获得不同血管的血流灌注图像。实际操作中，PLD受MR设备场强、T1及个体差异等影响，较难真实反映ATT。在采用伪连续ASL(pseudo continuous ASL, pCASL)技术、基于不同PLD所得的多组图像中，不依赖时间的脑血管疾病血流灌注图的差异较小，均表现为相同水平低灌注，故可认为所得CBF准确；而依赖时间的脑血管疾病血流灌注图之间差异较大，表现为不同程度灌注异常，并随PLD增大而逐渐趋于正常，提示存在非永久性脑损伤。因此，采用ASL技术检查不依赖时间的脑血管疾病患者时，选取PLD对脑血流灌注图像的影响较小；而检查依赖时间的脑血管疾病时，一般需选取多个PLD得到不同时间相的pCASL图像[8-9]，以全面反映脑血流灌注。

1.2 数值模拟模型 MRI可显示脑组织结构和功能，然而显示小血管欠佳。数值模拟技术可基于计算生物力学、通过多种算法获得脑组织结构变化情况和脑血管血流速度等描述脑代谢活动及脑血流灌注，尤其是微循环灌注。

集总参数模型为脑仿真经典数值模拟模型，是血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)fMRI的成像基础[10]。Secundus于1783年首次将集总参数模型等物理学方法用于脑血流动力学研究，将脑看作一个整体而不考虑其内结构，通过简化复杂血管网而描述整体脑血流特征[11]。目前集总参数模型多用于研究神经血管耦合模拟刺激后的血流动力学，通过观察神经活动中CBF和供氧量的变化而预测脑耗氧量(cerebral oxygen consumption, CMRO2)[12]。

集总参数模型多用于模拟较大血管；模拟毛细血管时，常需结合泊肃叶方程[13-14]，而重建三维微血管网十分耗时。PAYNE等[15-16]提出以多尺度均质化方法模拟脑内毛细血管网和非毛细血管网运输氧气和营养物质，从而监测微血管血流灌注。从力学角度看，脑血流灌注为流固耦合系统，即可变形固体(脑)与其内流体(血液、脑脊液等)存在相互作用。多网络孔隙介质弹性理论(multiple-network poroelastic theory, MPET)模型将脑内流体分为动脉血、静脉血、小动脉/毛细血管网血及脑脊液[17]，充分考虑其不同性质，模拟脑内流体流动及其与脑组织的流固耦合相互作用，展现血液将营养物质运输到脑组织、脑脊液将代谢产物运输到血液的过程(图1)。研究人员据此采用MPET模型对脑进行模块化处理，将脑组织建模为具有渗透性的孔隙介质，将脑血管网均质化处理为孔隙结构，根据Monro-Kellie法则[18]的动量和质量守恒定律，评估脑组织结构、脑血流灌注、脑脊液对代谢产物的清除率及是否存在脑水肿等。DRYSDALE等[19]根据MPET对毛细血管网进行数值模拟，得到了fMRI信号与BOLD响应之间的定量关系。MEHRABIAN等[20]采用MPET数值模拟模型建立毛细血管网和组织液循环网，展现毛细血管血液和组织液与脑组织之间的物质交换过程。GUO等[21]采用MPET模型模拟单侧大脑中动脉狭窄的血流灌注，所得结果与ASL一致。

图1 MPET模型图

2 多模态MRI技术结合MPET模型模拟脑血流灌注

多模态MRI技术指多种联合应用MR序列，主要包括MR T1W、弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、ASL、二维相位对比MRI(two-dimensional phase contrast MRI, 2D PC MRI)和四维血流MRI(four-dimensional flow MRI, 4D Flow MRI)等；结合数值模拟技术，特别是MPET模型，可提高模拟准确性，有助于评估脑血流灌注，现已用于模拟各类脑部疾病，如脑水肿[21]、阿尔茨海默病[22]和单侧大脑中动脉狭窄[23]等。

多模态MRI技术结合MPET模型基于脑部MR T1WI进行图像分割和三维重建，以大脑皮层和小脑皮层为外边界、脑室系统为内边界建立计算域，按照需要区分灰/白质及ROI内组织结构，并依据有限元方法的离散化需求对计算域进行网格划分，最终结果量化为CBF；并可同时提取更多MRI数据作为参数，如以2D PC MRI或4D Flow MRI获得个体化脑血流速度作为数值模拟模型的边界条件，采用DTI获得脑组织渗透张量，用于描述白质各向异性流体扩散特点以及通过与ASL图像对比并计算CBF差值用于回调MPET模型的脑血管顺应性参数[24]。见图2。

图2 多模态MRI技术结合MPET模型模拟健康人脑血流灌注的流程及结果

3 小结

脑血管疾病主要表现为脑血流灌注异常。多模态MRI技术可评估脑血流灌注；数值模拟模型可描述大到大血管、小到毛细血管内的血液与周围脑组织灌注。作为新兴的脑血流灌注数值模拟模型，MPET模型可与多模态MRI技术结合，模拟复杂流体及流体与脑组织间的流固耦合相互作用，提供可量化的脑血流灌注模型。多模态MRI技术结合数值模拟有助于评估脑血流灌注、显示脑血管疾病的病理生理变化，可辅助诊治并有助于脑流体动力学等研究。