化瘀青娥方联合多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病的临床观察

谢先龙，吴艳霞，吴婷玉

(华中科技大学同济医学院附属中西医结合医院，武汉市第一医院老年病科·湖北 武汉 430022)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种病因不明的中枢神经系统退行性疾病，病变的基础是大脑皮质、海马等中枢神经细胞功能退化，临床以高级认知功能下降为主，表现为不同程度的记忆力、判断力、定向力等下降，常伴有进行性日常生活能力减退、情感反应障碍和性格改变[1]。近年来临床流行病学的研究表明，随着我国社会人口老龄化的加剧，AD患病率逐年升高，65岁后每5年的发病率上升两倍，约每年每10万人中就有1 275新发病例，多数患者在发病后5～10 年因营养不良、肺部感染和褥疮等并发症而死亡[2]，预计2050年我国AD造成的直接经济耗费将达7 453. 21 亿元/年[3]，给家庭和社会造成了沉重的负担。因其病因及发病机制不清，西医药对于AD尚无特效治疗可逆转脑功能缺损或阻止病情进展。近年来，中药因多成分、多途径及多靶点的特点，在延缓AD进程、提高西药疗效、减轻毒副作用和保护神经元等方面取得了较大的进展，显示出其治疗AD的潜力和优越性。本文笔者采用中西医联合治疗并对治疗效果进行对比分析，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年1月—2018年6月在武汉市第一医院中医部门诊、老年病科门诊及住院治疗的AD患者60例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和治疗组，各30例。治疗组中男17例，女13例；年龄65～75岁，平均年龄(68.75±4.67)岁；平均病程(6.15±3.95)年；平均受教育时间(7.52±1.95)年。对照组中男16例，女14例；年龄65～75岁，平均年龄(67.83±4.82) 岁；平均病程(5.31±1.71) 年；平均受教育时间(7.78±3.21)年。两组患者在性别、年龄、病程、文化程度等方面经统计学分析，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 参照《老年痴呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》[4]制订的肾虚血瘀证候诊断标准。1)符合脑器质性精神障碍的诊断标准； 2) 符合痴呆的诊断标准；3) 起病、痴呆的发展缓慢，可有一段时期不恶化，但不可逆。

1.2.2 西医诊断标准 1)根据美国国立神经病学及语言障碍和脑卒中研究所(NINCDS) 和 AD 及其有关疾病协会(ADRDA)标准[5]诊断AD；2)经美国精神医学会《精神障碍诊断和统计手册》第Ⅳ 版标准诊断为痴呆(DSM-Ⅳ)[6]，Hackinski 缺血评分量表 <4 分者。

1.3 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准，所有患者均未使用认知相关药物治疗；简易智能状态检查量表(MMSE)评分在10～26 分。

1.4 排除标准 影响神经功能的严重脏器疾病患者；严重精神类疾病；其他疾病所致痴呆者；无可靠陪护监控患者服药者及信息提供不可靠者；未按规定治疗或出现严重不良反应者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组：给予盐酸多奈哌齐片[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20130978，规格： 5 mg]口服，第1个月剂量为5 mg/晚，晚饭后30 min温水服用，若无严重昏厥、癫痫、心律失常或黑便等不良反应发生，则从第2个月开始加量至10 mg/晚，连续口服3个月。治疗组：在对照组的基础上加用化瘀青娥方(杜仲∶补骨脂∶核桃仁∶大蒜∶丹参∶川芎=32 g∶16 g∶10 g∶8 g∶16 g∶16 g，中药颗粒剂由江阴药业有限公司生产)；1日1剂，早晚温水冲服，连续口服3个月。

2.2 疗效标准 参照《老年痴呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》制订[7]。显效：主要症状基本恢复，神志清楚，定位准确，正确回答问题，反应灵敏，生活自理，可进行一般社会活动；有效：主要症状有所减轻或部分消失，生活基本自理，回答问题基本正确，但反应迟钝，智力、人格仍有障碍；无效：主要症状无改变，或病情发展，生活不能自理，不能正确回答问题，神志痴呆。

2.3 观察指标 1)所有患者在治疗前、治疗后均采用简易精神状态检查法[8]检测患者的认知功能，MMSE量表满分为 30 分。2)治疗前、治疗后均采用日常生活能力评定量表(ADL) (14项版)评定患者日常生活能力，按1～4级评分, 总分14～56分，小于16分提示功能正常, 16～22分提示有不同程度的功能下降, 大于22分提示有明显功能障碍[9]。3)安全性观察：检测患者血尿常规、肝肾功能、电解质分析、心电图等并观察不良反应。

3 结果

3.1 治疗3 个月2 组患者临床疗效比较 见表 1。

表1 治疗3个月后2组患者临床疗效比较(例)

3.2 治疗前、治疗3 个月后 2组患者MMSE、ADL评分比较 见表2。

表2 治疗前、治疗3 个月2组患者MMSE、 ADL评分比较分)

3.3 安全性分析 2 组患者治疗前后血尿常规、肝肾功能、电解质分析、心电图等相关检查均无显著改变，且研究过程中均未出现严重不良反应。

4 讨论

中医学对AD并没有专门的记述，关于AD的症状描述散见于 “善忘”“呆痴”“神呆”“愚痴”“呆病”“郁证”等病症中。古今关于此病的记录很多，各大医者都给出了不同的看法，但对AD病机论述主要包括3 个方面：①脑髓空虚；②肾虚；③痰浊、瘀血；脑为“髓海”，髓由肾精生成，肾精充裕，则精髓充足，头脑充实，从而强记不忘矣，因此补肾是AD最基本的治疗原则，应贯穿于整个病程中[10]。

青娥方是补肾经典良方，出自宋朝《太平惠民和剂局方》，由杜仲(盐制)、补骨脂(盐制)、核桃仁(炒制)和大蒜4 味中药组成，方中杜仲补肝肾、强筋骨，用于肝肾不足，腰膝酸痛，为君药；补骨脂可温肾助阳，用于腰膝冷痛，为臣药；核桃仁可补肾温润，健脾益肺，为佐药；大蒜活血通络，交通心肾，为使药。相关研究表明，青娥方中各个组分均具有改善学习记忆的功效，杜仲可以通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性而改善动物模型小鼠的学习记忆能力[11]；补骨脂能对东莨菪碱所致的小鼠记忆障碍具有改善作用[12]；自古就有常吃核桃能改善学习记忆的说法，周丽莎等关于核桃饮食能有效改善年老大鼠的认知和运动功能的研究也证实了这一说法[13]；大蒜中的大蒜素可以改善AD小鼠空间学习记忆能力的损害[14]。近年来亦有研究证实，青娥方复方能够通过降低AChE的活性、增加脑源性神经营养因子蛋白表达的方式来改善学习记忆的功效[15]。王永炎院士认为内生浊毒是由脏腑功能和气血运行失常导致体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积体内过多而生成[16]，而内生浊毒一旦形成后，就会导致脏腑虚衰，虚则气滞，水津输布、气血运行失常，生痰生瘀，痰瘀相互胶固，痰阻血难行，血瘀痰难化，痰瘀交阻化毒为害，败坏形体[17]，因此笔者在青娥方的基础上加丹参、川芎而成“化瘀青娥方”，丹参具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神功效，具有OH、O2-、DPPH清除作用、还原能力和抗脂质过氧化作用[18]；川芎活血行气，引药上行，祛风止痛，可提高 SOD 活力，降低 MDA、LDH、NO 含量[19]。全方共奏温补肝肾、活血通络、健脾益肺、交通心肾之功，改善学习记忆功能。

本研究显示，治疗组与对照组的疗效比较有统计学意义(P<0.05)，两组患者治疗前后MMSE和ADL评分比较差异有统计学意义(P<0.05)；结果表明化瘀青娥方联合多奈哌齐更能改善AD患者的认知及日常生活能力。

综上所述，化瘀青娥方联合多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病效果显著，其疗效优于单用多奈哌齐，且安全性较高，值得临床推广应用，但其具体机制值得继续研究和探讨，此外，本研究也存在着诸多不足，一是为单中心研究且样本量偏少，二是缺乏长期治疗与随访。