1种2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成新方法

孙 会，李 岳

（1.浙江华方药业股份有限公司，浙江 黄岩 318020；2.东昌工业（临海）有限公司，浙江 临海 317000））

2-氨基丁酰胺盐酸盐是一类重要的酰胺类衍生物，广泛应用于医药、农药和高分子聚合物的制备[1]。作为对映异构体的S-氨基丁酰胺盐酸盐是抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体[2-4]。因此，深入开展氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法学研究，具有较高的学术意义和经济价值。

目前，合成氨基丁酰胺盐酸盐的技术路线较多，概括起来主要有以α-氨基酸为原料，与甲醇和氯化亚砜酯化，然后再低温水解制备氨基丁酰胺，该路线原料成本高，分离步骤多，原料二氯亚砜环境污染大[5-7]；也有以α-氨基腈为原料，经酶水解和酸碱水解制得氨基酰胺，但是成本较高[8-10]。目前常用氰化钠、氯化铵和氨水为原料，制备氨基丁腈盐酸盐，然后氨基丁腈盐酸盐再水解酸化制得目标产物2-氨基丁酰胺盐酸盐[11]。该路线目前报道的工艺使用的是氨水，需要加入氯化铵，生成的中间体氨基丁腈首先要制成盐酸盐，经提纯后才能水解，在后处理过程中操作复杂，会产生大量的废盐和废水。

本研究以氰化钠溶液为原料，与氨气和丙醛一锅法反应，不需要添加氯化铵，制备得到氨基丁腈后直接水解，再成盐得到目标产物氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

WRS-1A 数字熔点测定仪，温度计未经校正；MercuryPlus（400 MHz）型核磁共振仪，CDCl3为溶剂，四甲基硅烷（TMS）为内标；TSQQuantumLC-MS 型质谱仪；RE-52A 型旋转蒸发器；85-1型磁力搅拌器；SHZ-3型循环水式真空泵等。

试剂均为市购化学纯。

1.2 2-氨基丁腈的合成

在500 mL 三口烧瓶中加入50 g 的质量分数30%的氰化钠水溶液，搅拌下，控温30 ℃以下；通入氨气15.3 g，控温30 ℃以下，滴加17.76 g 的正丙醛；滴毕，同温保温2 h，加入二氯甲烷50 g提取2次，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得到黄色液体2-氨基丁腈（C4H8N2） 25.23 g，收率98.1%。反应式为：

产品1H NMR，δ3.92（t，J= 6.4 Hz，1H），2.01～1.80（m,4H），1.02～0.85（m,7H）。

1.3 2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成

在250 mL 三口烧瓶中加入25 g 2-氨基丁腈、10 g 水，搅拌下加入0.25 g 氢氧化钠，控温10 ℃以下，缓慢滴加13 g 的丙酮。滴毕，同温反应2 h，加入50 mL 的异丙醇，滴加盐酸到pH 为1 左右，减压浓缩至70 mL左右，再加入50 mL的异丙醇，冷却到10 ℃以下，过滤，得到42.4 g 白色固体2-氨基丁酰胺盐酸盐（C4H11ClN2O），收率94.8%，熔点150～151 ℃。反应式为：

产品1H NMR，δ3.92（t, 1H），1.87（m, 2H）0.94 （m, 3H）；13C NMR （101 MHz, D2O）δ172.22，54.04，24.20，8.27。

2 结果与讨论

2.1 2-氨基丁腈的合成

合成过程中如果直接以氰化钠和氨水反应，通过反应机理分析，氰基和氨反应氨气量不够时，易生成亚胺副产物，导致生成二聚体，影响产物纯度和收率。在实际反应中氨水的含量难以满足反应的要求，而需要加入大量的氯化铵促进反应的发生，这样会产生大量的废盐和氨氮含量很高的废水，增大了环保的压力，不利于工业化的生产。因此，对氰化钠和氨气的用量、反应温度和时间等反应条件进行了讨论，结果见表1。

表1 反应条件对2-氨基丁腈收率的影响Tab 1 Effect of different reaction conditions to yield of 2-amine-terminated butadiene acrylonitrile

由表1可知，氨的浓度、反应温度和反应时间对反应收率均有影响。但是氨气的用量对反应收率和产物纯度影响最大，是有效控制产品质量和收率的关键技术。

2.2 2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成

氨基丁腈直接进行水解反应。根据水解的机理来看，水解时丙酮（C3H6O）的用量、反应温度和反应时间对收率也有比较大的影响。实验结果见表2。

表2 反应条件对2-氨基丁酰胺盐酸盐收率的影响Tab 2 Effect of different reaction conditions to yield of 2-aminobutamide hydrochloride

由表2可知，水解时不加丙酮，反应12 h，仍有大部分原料存在，产品收率很低；当丙酮与2-氨基丁腈的摩尔比小于0.75时，反应6 h后产品收率最高达到77.6%；当丙酮与2-氨基丁腈的摩尔比为0.75 时，反应2 h，产品收率达到94.8%以上；当丙酮的用量继续增加时，产品的收率基本不变。而反应温度越高、时间越长，生成的杂质越高，产品纯度下降，收率降低。

由表1 和表2 进一步证明了反应机理的推断，氨解反应，氨气的质量分数低于30%或用量不足时，氨气和氰化钠不能充分反应，且会有大量的副产物发生，导致产品纯度差，收率低。而水解反应，丙酮和2-氨基丁腈先生成席夫碱，然后再碱性条件下更易水解，并有效的控制副产物，内酯的生成，所以当丙酮与2-氨基丁腈的摩尔比大于0.75时，就能达到预期效果。

3 结 论

以氰化钠水溶液为原料，同氨气进行氨解，再同丙醛进行缩合制备2-氨基丁腈，然后经过提取、浓缩，直接在丙酮作用下水解，最后用盐酸成盐制得目标产物2-氨基丁酰胺盐酸盐。氨解反应，氨气的质量分数大于30%，氨气与氰化钠的摩尔比大于3 时，30 ℃下反应2 h，得到2-氨基丁腈，收率98.1%；水解反应，丙酮与2-氨基丁腈的摩尔比0.75时，10 ℃以下反应2 h，得到2-氨基丁酰胺，收率94.8%。总收率达到93%，2-氨基丁酰胺盐酸盐质量分数达到99%。

该方法具有操作简单、转化率高、收率高、杂质低、三废少等特点，是一种有利于工业化生产的合成新方法。