脑淀粉样血管病相关炎症文献综述

邹 璇， 赵文娟， 孔孟丹， 刘 倩综述， 周官恩审校

脑淀粉样血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)是老年人常见的自发性出血原因，是Aβ淀粉样蛋白在软脑膜和皮质动脉内沉积导致的复发性脑叶出血，1907年首次被报道。近年来发现，个别CAA患者临床表现为快速进展的痴呆及癫痫，影像学表现为浸润性白质病变，通常对类固醇治疗反应良好，其病因考虑与软脑膜和皮质动脉中淀粉样蛋白的沉积导致的免疫炎症反应相关，定义为脑淀粉样血管病相关炎症(Cerebral amyloid angiopathy-related inlammation，CAA-ri)[1]。CAA-ri作为为CAA的特殊亚型近年来逐渐被临床医师认识及报道，但仍缺乏全面系统的总结，本文结合历年文献报道，针对CAA-ri这一疾病从机制到治疗等各方面的研究进展进行了总结及分析。

1 CAA-ri的发现及其病理分型

CAA-ri最初的发现有赖于临床医师及学者对CAA患者病理学的深入研究。2004年，Eng等分析了42例病理诊断为CAA的患者，有7例发现淀粉样血管周围有巨噬细胞反应引起的炎症，其临床症状均为亚急性认知功能减退或癫痫发作，而不同于CAA常见的出血性卒中；其他35例患者病理检查未发现上述炎症反应，有32例表现为CAA常见的出血性卒中(P<0.001)。淀粉样血管周围炎症反应的发现成为最初的CAA-ri定义的由来，有文献亦称此病理类型为炎症性脑淀粉样血管病(inflammatory cerebral amyloid angiopathy，ICAA)[2]。作为CAA-ri里最先发现的亚型，血管周围炎症主要表现为血管周围炎症细胞浸润，而无明显血管破坏。

接下来，Scolding等[3]于2005年定义了 Aβ相关血管炎(Abeta-related angiitis，ABRA)。与ICAA不同，这一CAA-ri亚型表现为血管内炎症，可伴肉芽肿。文章描述了9例散发性Aβ淀粉样蛋白相关CAA患者的肉芽肿性血管炎(ABRA)，其神经病理学显示皮质、脑膜血管破坏性炎症，通常是肉芽肿和脑膜淋巴细胞增多，但无血管周围炎症。同时显示了非炎症性CAA所描述的病理特征：血管壁裂开、纤维蛋白样坏死、急性血栓形成和血栓形成再通。其临床表现以认知精神症状(59%)、头痛(35%)、癫痫发作和局灶性神经功能缺损(24%)为主。在12%的病例中，幻觉是一种特征性临床表现。值得一提的是，文章中21%的ABRA患者有恶性肿瘤病史。

不论是血管周围炎症还是ABRA，CAA-ri主要有两种病理特点：其一是软脑膜和皮质动脉内淀粉样蛋白沉积，如经典的刚果红染色后在偏振显微镜下呈黄绿色双折光；其二是血管壁或其周围炎症浸润。CAA-ri两种亚型的区别在于炎症细胞浸润部位不同，但两种病理形态可单独存在，亦可共存。

2 发病机制

目前CAA-ri具体发病机制尚不明确，考虑与Aβ淀粉样蛋白的沉积导致的自身免疫炎症反应相关。病理发现活化的CD4+T细胞[4]及巨噬细胞[5]等炎性细胞在Aβ沉积处浸润，脑脊液(CSF)抗Aβ抗体增加[6]，类固醇激素治疗敏感都提示自身免疫反应导致了CAA-ri的形成。另外，部分患者还可能合并其他自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、复发性多软骨炎[7]、结节病[8]等，血清抗核抗体、抗中性粒细胞包质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)等亦可呈阳性[9]，这些证据也间接支持免疫学说。Aβ淀粉样蛋白沉积和CAA-ri的核心炎症病理特征可能通过两种作用方式促进CAA-ri形成：血管及周围炎症通过增加血管通透性，导致Aβ淀粉样蛋白从循环或血管周围间质液体中渗漏，使其在受损血管内和周围积聚并沉积；更大的可能性是一些CAA患者淀粉样蛋白的沉积引发了自身免疫，成为了血管炎的直接诱因。

在针对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的Aβ单克隆抗体治疗研究过程中导致的不良事件也提供了与CAA-ri相似的病因成因证据。1999年，在一个AD转基因小鼠模型中，Schenk等[10]报告了主动免疫人类Aβ的有益效果。最初，这一结果在减缓痴呆症的发展和促进实质Aβ清除方面是令人鼓舞的。然而，在接下来的一项研究中[11]，接受Aβ免疫治疗的298例患者中，18例(6%)患上了脑膜脑病，研究因此中止。尸检发现，他们有严重的CAA，在软脑和大脑皮质的淀粉样沉积血管周围发现了炎性细胞(主要是巨噬细胞和T淋巴细胞)[12]。另外，临床试验使用外源性Aβ单克隆抗体(bapineuzumab)改良治疗AD过程中形成的淀粉样蛋白相关成像异常(Amyloid-related imaging abnormalities，ARIA)，其影像学与自身Aβ抗体导致的CAA-ri类似[13]。Aβ免疫治疗AD的临床研究出现脑膜和血管周围炎症及影像学改变提示Aβ与中枢神经系统的一系列炎症反应有关，反应了Aβ诱发的破坏性炎症反应的免疫学和致病学意义。CAA-ri与Aβ免疫相关的脑膜脑炎有重要的免疫病理及影像相似性，它是由易感患者中Aβ的血管沉积触发的，是中枢神经系统中对Aβ内源性免疫反应的一部分。

3 临床表现

文献报道，CAA-ri患者平均发病年龄为67岁[14]。Sakaguchi[15]分析了64例CAA-ri患者，64例患者中以快速进展性痴呆和癫痫为主，而非出血性卒中。10例表现为较高的神经功能障碍(15.3%)，其中最常见的症状是失语症(6例：9.3%)，其次是偏瘫(2例：3.1%)。部分患者可伴有头痛，幻觉在ABRA中更为常见(12%)[3]。个别患者可能出现帕金森症状，并对类固醇治疗敏感[16]。

除了脑实质病变，有些患者可能合并脑膜炎症或仅表现为脑膜炎，Kang等[17]报道了1例活检证实的以孤立性软脑膜炎为表现的脑淀粉样血管病相关炎症，而无明显实质性病变或脑微出血。

4 辅助检查

4.1 实验室检查

4.1.1 CSF检测

4.1.1.1 CSF常规及生化 大部分CAA-ri患者CSF蛋白升高明显，考虑与自身免疫蛋白分泌增多相关。白细胞计数正常或轻中度升高。在ABRA患者中，85%的患者出现CSF异常，包括CSF蛋白升高(61%)，中位数为1.0 g/L(0.5～4.46 g/L)，CSF白细胞增多(44%)，平均细胞数36个/ml3(9～693个/ml3)。寡克隆带多为阴性。

4.1.1.2 CSF免疫 CAA-ri患者CSF中Aβ的水平因脑内沉积而降，大多研究认为Aβ(1-40)降低更明显[18，19]，也有研究观察到Aβ(1-42)水平降低[20]。同时可检测到特异性Aβ自身抗体水平增高[21]。特异性Aβ自身抗体的存在不仅可作为CAA-ri的诊断标志物，同时有可能成为Aβ免疫治疗AD的剔除标志物，从而避免外源性Aβ抗体导致的ARIA等相关病变。

4.1.2 血清学检测 CAA-ri患者血清学检查可有非特异性血沉及CRP增高，但也有报道称80%～88%血沉正常[22]。同时可伴有结缔组织病相关抗体谱异常，从侧面说明自身免疫紊乱可能是CAA-ri发病原因之一。有文献报道血清蛋白酶3抗中性粒细胞胞浆自身抗体(PR3-ANCA)水平升高[23]，因此相关抗体筛查是必要的。此外，近期有研究表明[24]，基质金属蛋白酶(MMPs)和MMPs组织抑制剂(TIMPs)水平升高可能与CAA-ri的发生有关，而血小板源性生长因子(PDGF)-BB治疗前水平高于治疗后水平，并与抗Aβ抗体滴度相关，推测(PDGF)-BB升高可作为CAA-ri的临床诊断指标。

4.1.3 基因检测 基因检测方面，ApoE亚型(ApoE ε2、ε3、ε4)对Aβ的产生、聚集和清除有不同的调节作用，同时也是先天免疫系统的重要调节因子。其中ApoE ε4基因型与CAA-ri密切相关，其纯合子ApoE ε4基因型的携带率达76.9%，而无炎症反应CAA纯合子携带率仅为5.1%[25]。ApoE ε4可促进Aβ淀粉样蛋白沉积[26]，同时可能增强炎症反应[27]，故ApoE ε4基因携带者更易发展为CAA-ri。

除了ApoE基因，Du等[28]认为SORL1基因也可能与CAA-ri相关。SORL1编码一种250 kDa的蛋白质，称为具有A型重复序列的分选蛋白相关受体(SORLA)，其作为淀粉样前体蛋白(APP)加工的调节剂可减少Aβ肽的产生和沉积。文章作者认为SORL1的变异可能通过Aβ过度沉积诱发的免疫反应增加CAA-ri的风险。

4.2 影像学检查

4.2.1 头部CT

无明显特异性，可显示大脑半球皮质下白质有多个低密度区，个别可能伴有出血。

4.2.2 头部MRI

4.2.2.1 头部MRI平扫及强化 头部MRI平扫表现为大片状不对称的T2高信号病变，延伸至皮质下白质，偶尔上覆灰质，信号特征提示血管源性水肿[25]。除了白质异常信号，T2-加权梯度回波(T2-GRE)或敏感性加权成像(SWI)常见皮质微出血，且白质高信号的部位与微出血部位相一致。Sakaguchi等[15]回顾性分析13例CAA-ri患者的MRI表现，其中2例(13.3%)未见微出血，可能的解释是，在某些情况下，由淀粉样蛋白免疫反应引起的炎症可能先于CAA的血管改变。另外，93%患者无实质增强，28%可有软脑膜增强[29]。

4.2.2.2 头部MRI功能检查 (1)灌注头部MRI：可观察到主要灌注参数(RCBV、RCBF和MTT)持续下降，表示病变区域为低灌注状态，这同PET检查显示病变区域代谢降低相一致[29]。(2)MRS检查：代谢率正常，无其他病理峰[29]。虽然头部MRI功能检查没有特异性表现，但有助于CAA-ri和肿瘤性病变的鉴别[30]。

此外，除了CAA-ri特征性的影像学表现，还可能出现与CAA相关的脑部MRI的其他影像学特征，如脑白质疏松症、轻度胶质增生和脱髓鞘、局限性凸性蛛网膜下腔出血、皮质浅表铁质沉着症和无症状急性缺血性损伤(尤其是弥散加权成像)等。

4.3 脑电图

表现为非特异性广泛慢波，伴有癫痫患者可呈尖波、棘波等癫痫样波改变。

5 诊断标准及鉴别诊断

5.1 诊断标准

2011年，Chung等[31]总结了72例CAA-ri患者的临床表现、影像学特点及病理特征，提出了基于临床-影像的“很可能的CAA-ri”诊断标准及基于病理的“确诊的CAA-ri”诊断标准”。2016年，Auriel等[32]对“很可能的CAA-ri”诊断标准进行了改良(见表1)，同时提出对于“很可能的CAA-ri”患者可试验性予免疫抑制治疗从而避免活检，激素治疗3 w无反应再行活检[32]，但应排除激素禁忌的感染性疾病。目前CAA-ri诊断金标准仍是病理活检。

表1 CAA-ri诊断标准(2016 Auriel改良版)

5.2 鉴别诊断

5.2.1 原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS) 为原发于CNS的特发性小血管炎性病变，可表现为颅内多发占位病变，病灶更靠近皮质。PACNS首次就诊的平均年龄为43岁，明显低于CAA-ri。PACNS中头痛、局灶性神经功能缺损、梗死和癫痫发作比CAA-ri更常见，而痴呆、幻觉在CAA-ri患者更常见[3]。PACNS可有指纹状MRI强化改变，而CAA-ri少有强化或仅伴有软脑膜强化。PACNS病理诊断示血管病炎性细胞浸润或坏死，但无淀粉样物质沉积。对激素治疗反应较慢。

5.2.2 可逆性后部白质脑病(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS) 是一组由多种原因(血压迅速升高、接受器官移植或服用环孢菌素A或其他免疫抑制剂)引起的以神经系统异常为主要表现的综合征，临床上以头痛、迅速进展的颅高压症状、癫痫发作、视觉障碍、精神异常为主要表现，影像学表现为对称性大脑后部白质血管炎性水肿，无CAA-ri常见的微出血表现，且控制危险因素后症状及影像学改变可完全消失。

5.2.3 急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM) 是好发于儿童及青壮年，广泛累及脑和脊髓白质的急性炎症性脱髓鞘疾病，常发生在出疹、感染或疫苗接种后。临床症状较CAA-ri严重，可伴有高热、意识障碍、癫痫等颅脑损伤症状，同时可有脊髓受累表现如四肢瘫或截瘫等，而CAA-ri少有高热及脊髓症状。头部MRI表现颅内及脊髓多发白质异常T1低信号、T2高信号病灶。

6 治疗及预后

6.1 治疗 CAA-ri的治疗主要为免疫抑制及调节治疗，约60%～80%经治疗后临床症状改善[33～34]。常用的免疫抑制剂为皮质类固醇激素，但目前文献尚无具体剂量建议。人免疫球蛋[35]及其他免疫抑制剂如环磷酰胺[36，37]对于CAA-ri也有一定疗效。治疗周期因人而异，数天至数月不等。早期治疗对防止脑内不可逆后遗症至关重要，同时可降低复发风险[38]。

6.2 预后 虽然经免疫治疗后患者临床症状有所改善，影像学改善明显，但Caldas等[39]统计了155例文献报道的CAA-ri患者，得出结论：尽管接受了治疗，但大多数患者的神经功能损伤恢复不佳，近2/3的患者死亡或严重残疾。这可能与一部分患者诊断治疗不及时、治疗周期过长导致不可逆性神经功能损伤，或伴有严重合并症有关。

一般来说，病理表现为跨壁肉芽肿性脉管炎患者(ABRA)相对血管周围炎症型的患者预后差，且复发率相对较高(18%)[22]。Sakaguchi等[15]对39例患者的软脑膜强化情况进行回顾性分析，软脑膜强化19例，死亡1例(5.3%)，存活18例。然而，在20例未增强的患者中，7例(35%)死亡，提示软脑膜增强可能是一个良好的预后因素。与大多神经系统免疫相关疾病类似，免疫治疗减药或停药后少部分患者可能出现病情复发。Du Y等[28]观察到微出血的增加伴随CAA-ri的复发，认为微出血本身可能是CAA-ri急性血管炎症的结果。但也有可能微出血的增多可能提示Aβ沉积增多，进而诱发CAA-ri。所以微出血的增加可能与CAA-ri预后不良相关。

另外，Kimura等[18]发现糖皮质激素治疗前CAA-ri患者CSF中抗Aβ抗体水平明显升高，治疗后抗Aβ抗体水平下降程度与预后相一致。这支持了CSF中抗Aβ抗体可能介导CAA-ri发生的自身免疫反应，皮质类固醇对CAA-ri患者CSF中抗Aβ抗体升高有治疗作用的观点。同时提示CSF中抗Aβ抗体是CAA-ri治疗预后监测的一个有用的生物标志物。

7 总 结

CAA-ri是一种少见的可治性CAA亚型，因此早期鉴别诊断及治疗对本病预后非常重要[40]。临床中诊断亚急性起病的认知功能障碍、癫痫、头痛、神经功能缺损症状的患者，若影像学发现不对称性白质病变及微出血，应考虑本病的可能性。由于CAA-ri发病率较低，临床医师对此病认知不足易误诊漏诊，加之文献多为散发病例报道且系统总结较少，故相关进展较缓慢，对本病的发病机制及诊断治疗等方面仍需进一步研究总结。