乙型脑炎继发抗NMDAR脑炎1例报告

苗 冉， 寇 程， 伍文清

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR)脑炎最初被认为是一种神经副肿瘤综合征，但近年来随着其特异性抗体的发现，人们逐渐认识到其为一种自身免疫性疾病。2012年Prüss等[1]首次报道了44 例不伴有肿瘤的单纯疱疹脑炎患者体内抗NMDAR抗体阳性，提示该病可由病毒感染引起。我们现报道1例乙型脑炎患者病情好转时突发全身抽搐，从而发现血及脑脊液抗NMDAR抗体阳性的临床资料。

1 临床资料

患者，女，25岁，主因“头痛伴发热9 d”于2018年9月1日收入我院。入院前9 d无明显诱因出现头痛，伴发热，体温最高38.0 ℃，阿奇霉素抗感染治疗2 d后，上述症状无缓解。入院前5 d出现昏迷，体温最高39.0 ℃，腰穿测压力为290 mmH2O，脑脊液示白细胞132 X106/L、蛋白680 mg/L，糖及氯化物正常。头部CT示双侧侧脑室、丘脑及颞叶散在低密度灶。右侧丘脑区点片状稍高密度影，脑脊液及外周血送CDC查乙脑IgM、PCR均为阳性，“流行性乙型脑炎”诊断明确。给予地塞米松20 mg、甘露醇脱水效果不佳，患者症状逐渐加重，出现呼吸衰竭，行气管插管及呼吸机辅助呼吸。既往体健，未接种乙脑疫苗，长期居住在乙型脑炎疫区，近期有蚊虫叮咬史。入院查体：GCS 4分，深昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径约2 mm，对光反射迟钝，其它颅神经查体不合作。四肢肌张力低，肌力0级。四肢腱反射减弱，感觉及共济检查不合作，双侧病理征阴性。颈软，无抵抗。双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。

辅助检查：入院血常规：WBC 12.33×109/L，NE 10.51×109/L，NE 85.34%，RBC4.11×1012/L，HG 111 g/L，PCT 176×109/L。CRP 72 mg/L。PCT、肝肾功能、电解质、血糖、甲状腺功能、肿瘤系列正常，头部核磁提示双侧基底节及丘脑对称性T1低信号、T2及FLAIR高信号，DWI双侧丘脑稍高信号(见图1)。长程脑电图提示大量低中幅4～6 HZθ节律及少量散在低幅δ波，外送NMDAR-IgG、CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphys阴性。予地塞米松20 mg Qd、甘露醇125 ml Q 6 h脱水降颅压、醒脑静静点治疗，继续呼吸机支持，头孢哌酮舒巴坦钠3 g Q 8 h抗炎。患者病情好转，住院 7 d出现自主睁眼，对外界刺激无反应，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双上肢肌力0级，双下肢肌力2～3级，双侧病理征阳性，呼吸机可见自主呼吸触发。入院后多次复查腰穿(见表1)，脑脊液抗酸、墨汁染色、涂片、培养均阴性。入院18 d患者出现全身抽搐，持续约2 min，给予静脉推注力月西后缓解，长程脑电图可见左侧颞叶少量尖波及尖慢波发放，给予丙戊酸钠500 mg Q 12 h鼻饲，但患者仍间断出现全身抽搐。入院40 d腰穿压力210 mmH2O，外送血及脑脊液抗NMDAR-IgG 弱阳性，考虑为NMDAR脑炎，查CA-125正常，腹部CT未见妇科肿瘤，给予丙球0.4g/(kg·d)，共5 d，复查血及脑脊液抗NMDAR-IgG转阴，未再出现癫性发作，其它神经系统症状无改善。住院60 d家属自动出院。

表1 住院期间腰穿相关指标

图1 头部核磁双侧基底节区及丘脑T1稍低信号，T2及FLAIR均高信号，DWI双侧丘脑稍高信号

2 讨 论

乙型脑炎又称日本脑炎，是一种由蚊虫叮咬传播的急性中枢神经系统感染性传染病，临床表现以高热、头痛、意识障碍、抽搐、呼吸衰竭为典型特点。病死率可达20%-30%，既往多见于15岁以下儿童，近年来由于儿童和青少年广泛接种乙脑疫苗，因此成人病例逐渐增加。该患者未接种乙型脑炎疫苗，处于乙型脑炎疫区，近期有蚊虫叮咬史，血及脑脊液乙脑IgM、PCR均阳性，流行性乙型脑炎诊断明确，患者深昏迷，迅速出现中枢性呼吸衰竭，乙脑分型为极重型。

NMDAR脑炎诊断需要符合以下3个条件：(1)下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气障碍。(2)抗NMDAR抗体阳性。(3)排除其它诊断。该患者存在癫痫发作、抗NMDAR抗体阳性，除外其它疾病，即可诊断NMDAR脑炎。对于这例患者，应除外乙脑复发，但该患者第二阶段以痫性发作起病，与第一阶段发热、头痛、意识障碍完全不同，丙球治疗有效，更支持为NMDAR脑炎。

乙型脑炎治疗无特效药，支持治疗后患者神经系统症状好转。该患者病情好转时出现意识障碍加重、癫痫发作，与既往文献提及的双峰病程一致，第二阶段病程为发病后27 d，与既往文献报道时间相符[2]。腰穿查抗NMDAR-IgG阳性。该患者入院查NMDAR抗体阴性，考虑NMDAR抗体为入院后产生。

目前国内报道的乙型脑炎诱发的NMDAR脑炎均为儿童，本例为首例成人乙型脑炎诱发NMDAR脑炎报道。

乙型脑炎诱发NMDAR脑炎报道较少，发病机制尚不明确。除单纯疱疹病毒外，偶有中枢神经系统其它病毒如EB病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒[3]、腮腺病毒、肠病毒[4]、刚地弓形虫[5]和支原体肺炎感染后继发抗 NMDAR 脑炎的报道。在抗NMDAR 脑炎患者脑脊液中检测发现其它病毒，如腺病毒、肠道病毒。从而支持为非特异性感染诱发的自身免疫反应。但究竟时是感染引起大量NMDAR 抗原结构簇暴露，从而诱发机体产生抗体而继发自身免疫反应还是非特异性感染直接产生自身抗体，仍需进一步研究。

本例报道应引起对乙型脑炎的患者可能合并NMDAR脑炎的重视，如患者病情恢复期突然出现意识水平下降、癫痫发作、精神行为异常等表现时，应想到继发NMDAR脑炎可能，及时送检相关抗体。