血清尿酸水平与急性特发性炎性脱髓鞘疾病的相关性研究

于 菲， 张 潇， 张枭航， 王子田， 李婉婷， 刘丽波， 王 哲

中枢神经系统(central nervous system，CNS)脱髓鞘疾病是指发生在脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失为主，而神经元胞体及轴索受损相对较轻的一组临床常见疾病。特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs)，属于原发性免疫介导的炎性中枢神经系统脱髓鞘病，临床上以多发性硬化(multiple sclerosis，MS)和视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)最为常见[1]。MS和NMO的脱髓鞘及轴突损伤与氧化应激和兴奋性毒性反应相关，尿酸(uric acid，UA)是生物体内嘌呤的最终代谢产物之一，对内源性的过氧化物有特异性的清除能力，可抵抗脱髓鞘发病过程中过氧化物的损害[2，3]。本研究通过检测MS及NMO患者急性期血清中UA表达水平，探究UA在MS及NMO发病过程中的表达变化，及与患者性别、年龄及EDSS评分之间的关系，为UA对MS及NMO的调节作用提供了更充分的临床证据。

1 材料和方法

1.1 一般资料 选取2006年10月至2017年2月期间在我院住院的特发性炎性脱髓鞘疾病患者67例为观察组，其中MS患者40例为观察MS组，男性10例，女性30例，平均年龄为(40.70±11.03)岁；NMO患者27例为观察NMO组，男性4例，女性23例，平均年龄为(47.33±16.26)岁。均符合2010年McDonald 诊断标准以及2006年Wingerchuk诊断标准。选择同期来我院做体检的67例健康人为对照组，男性14例，女性53例，平均年龄为(44.22±13.27)岁。观察组组与对照组人群的年龄及性别均经单因素方差分析及卡方检验，差异无统计学意义，具有可比性。所有研究对象近期无急性感染史、恶性肿瘤、糖尿病、肾功能不全、痛风或上述可疑病史。排除采血前服用与该研究相关的药物如双氢克尿塞、速尿、类固醇激素、别嘌呤醇、阿司匹林、卡马西平、水杨酸类、叶酸及维生素B12等，从而避免对UA代谢产生影响。本研究获得医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 标本收集 均清晨空腹采集研究对象外周静脉血2～4 ml，采取尿酸酶一过氧化物酶法UA检测。正常参考范围是155～357μmol/L。

1.2.2 Kurtzke扩展残疾状态量表评分 收集观察组患者的临床资料，依据患者的临床症状和体征，由不知晓患者病情的2名医护人员，对患者进行EDSS评分，评分范围在0-10分之间，0分为神经功能检查正常，10分为死亡患者，分数越大，说明残疾程度越高。观察组得分最高者为7分，最低分者为1分，平均为(3.01±1.52)分。

2 结 果

2.1 观察组与对照组年龄及性别比较 对两组研究对象的年龄及性别进行比较，结果显示：两组研究对象的性别和年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 MS组、NMO组及对照组的一般情况

2.2 观察组与对照组血清中UA表达水平比较 采用单因素方差分析，对观察组与对照组血清中UA表达水平进行比较，结果显示：观察组血清中UA浓度均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；对观察MS组与观察NMO组患者血清中UA浓度进行比较，两者差异无统计学意义(P=0.39>0.05)(见表2、图1)。

表2 观察组和对照组血清中UA水平比较

图1 病例组和对照组血清中UA水平比较

2.3 观察组与对照组各组间不同性别的UA水平比较 采用两独立样本t检验对各组间不同性别进行对比分析，结果显示：观察MS组和对照组间男性患者UA水平高于女性患者，差异有统计学意义(P<0.01)；观察NMO组间男性患者UA水平同样高于女性患者，但差异无统计学意义(P>0.05)(见表3、图2)。

表3 观察组和对照组各组间不同性别的UA水平比较

图2 观察组和对照组各组间不同性别的UA水平比较

2.4 观察组与对照组各组间不同年龄段间UA水平比较 采用两独立样本t检验对各组间不同性别进行对比分析，结果显示：观察MS组、观察NMO组及对照组各组间年龄≤40岁与>40岁比较，UA水平差异均无统计学意义(P>0.05)(见表4、图3)。

表4 观察组和对照组各组间不同年龄段UA值比较

图3 观察组和对照组各组间不同年龄段UA值比较

2.5 观察组EDSS评分与血清UA水平相关性分析 采用Pearson相关性分析对EDSS评分与观察MS组及观察NMO组患者血清UA值均进行比较，结果显示：EDSS评分与观察MS组及观察NMO组患者血清UA水平间差异无统计学意义(P>0.05)(见表5、图4、图5)。

表5 观察组患者EDSS评分与血清UA水平相关性分析

图4 观察MS组患者UA值与EDSS评分比较

图5 观察NMO组患者UA值与EDSS评分比较

3 讨 论

原发性免疫介导的炎性中枢神经系统脱髓鞘病以多发性硬化(multiple sclerosis，MS)和视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)最为常见[1]。免疫细胞及神经胶质细胞的NO与超氧根离子结合形成ONOO-，ONOO-是极强氧化剂，与多种毒性反应的发生相关，可以破坏血脑屏障加重炎症因子向脑内迁移。尿酸(uric acid，UA)为体内过氧化物清除剂，可以清除病变部位的ONOO-，减少氧化物的毒性反应并维持血脑屏障的完整性，降低过氧ONOO-盐的渗透率，对减轻MS及NMO的病理损伤有一定作用[3]。本研究通过检测MS及NMO患者急性期血清中UA表达水平，观察UA在MS及NMO发病过程中的表达变化，及与患者性别、年龄及EDSS评分之间的关系，为UA对MS及NMO的调节作用提供了更充分的临床证据。

2016年Wang等[4]通过对血清UA水平与MS和NMO患者的关系进行mate分析指出，与健康对照组相比，MS和NMO患者血清UA水平较低。血清UA可能是MS和NMO的潜在诊断生物标志物。Niu等[5]通过对血清UA水平和MS的大型遗传研究总结统计，不支持基因确定的血清UA水平对MS风险的因果效应，也不支持基因确定的MS风险对血清UA水平的因果效应。在先前的病例对照研究中，观察到的MS患者血清UA水平降低可能是MS疾病发作的影响。本研究结果显示观察MS组急性期血清中UA浓度均显著低于对照组，推测在MS急性期血清中的UA合成减少或消耗增加，如果增加血清中UA浓度是否可以有助于MS患者进入缓解期需做进一步临床观察。

NMO，又称 Devic 病，同样属于中枢神经系统脱髓鞘疾病。以前认为NMO为MS的一种亚型，近年通过研究发现NMO是独立于MS的一种脱髓鞘疾病，且发现UA在NMO的发病过程中发挥着保护作用[4，6]。但是目前其具体机制尚不明确。本研究结果显示：观察NMO组患者血清中UA浓度显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，但观察MS组与观察NMO组患者血清中UA浓度进行比较两者差异无统计学意义。推测二种炎性脱髓鞘疾病有相同影响UA代谢的病理生理过程，但UA浓度变化对两种疾病的鉴别不能提供帮助。

体内UA水平与多种因素相关，其中包括年龄，性别等。我们的研究发现：MS组内男性患者UA水平高于女性患者，差异有统计学意义。而NMO组男性患者UA水平虽然高于女性患者，但差异无统计学意义。Marcello等认为女性患者抗氧化能力较男性患者低可能与UA水平低相关[7]，故MS患者中女性较男性常见，可能也是由于男性患者体内高尿酸的保护作用，因性别不同与UA值差异有一定的联系。而本研究NMO组男性患者UA水平同样较女性患者高，但没有统计学意义，这可能与NMO具有不同于MS的免疫机制有关，也可能与本研究NMO患者量较少有关，需要扩大样本量进行深入研究。此外，为研究年龄因素是否影响UA在MS及NMO中的作用，我们将实验对象分为40岁以上及40岁以下两组，通过研究比较分析发现，UA对MS及NMO的作用均与发病年龄无关。

EDSS评分在MS及NMO疾病严重程度判断中起着重要作用，在临床上得到广泛应用。众多研究表明，EDSS与UA浓度高低并无必然关系[8～10]，我们的研究结果同样表明，EDSS评分与MS组及NMO组患者血清UA水平间无明显相关。因此，我们认为MS及NMO患者血清UA值并不能用于判断疾病的严重程度，这一结果可能与EDSS主要关注的是患者运动能力的损伤情况而并不能全面反应患者的病变程度有关，也可能因为我们样本数量有限，有待扩大样本量进一步研究。综上，UA在MS及NMO的发病过程中扮演着重要作用，分析并探究MS及NMO患者血清UA表达水平有助于阐明其致病机制，并为MS及NMO的预防及治疗提供了新的方向和靶点。

doi：10.1016/S1474-4422(07)70216-8.PMID：17706564.

doi：10.3389/fimmu. 2018.00983.PMID：29780394；PMCID：PMC5945820.

doi：10.1007/s10072-017-3043-1.Epub 2017 Jun 28.PMID：28660563.

doi：10.1016/j. msard. 2016.05.008.Epub 2016 Jun 9.PMID：27645338.

doi：10.3389/fgene. 2020.00254.PMID：32292418；PMCID：PMC7133767.

doi：10.1016/j. msard. 2016.05.008.Epub 2016 Jun 9.PMID：27645338.

doi：10.1515/cclm-2014-0744.PMID：25241733.

doi：10.4149/BLL_2021_060.PMID：33848187.

doi：10.3390/brainsci9100259.PMID：31569668；PMCID：PMC6826871.

doi：10.1007/s11011-019-00456-7.Epub 2019 Jul 13.PMID：31302813.