沙库巴曲缬沙坦联合左束支起搏治疗慢性心力衰竭的疗效*

陈会校 李娟 韩继如 张巍 刘存祥 李俊峡 房健健

国内有学者研究发现左束支起搏(left bundle branch pacing,LBBP)是治疗心力衰竭(简称心衰)的方法之一[1];沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,在顽固性心衰治疗方面取得明显疗效[2];但是两者联合应用治疗慢性心衰报道较少。笔者探讨沙库巴曲缬沙坦联合LBBP治疗慢性心衰的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 选取本院2016 年6 月至2018年6月收治的30例合并左束支阻滞具有心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)植入指征的慢性心衰患者作为研究对象。30例患者,男12例,年龄[62.3±7.1(60～75)]岁,其中缺血性心肌病14例、扩张型心肌病16例,所有患者NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级;左室舒张末期内径(LVEDD)≥60 mm;左室射血分数(LVEF)≤0.35;均有房室和(或)室内传导阻滞,超声心动图二尖瓣血流频谱提示EA 峰融合。所有受试者均签署知情同意书,并经伦理委员会审批通过。

由于本地医保政策,植入CRT 费用高和冠状静脉发育畸形植入左室电极困难等原因,30例患者均实施LBBP,术前有患者因房室传导阻滞不能应用β受体阻滞剂,术后均加用美托洛尔,然后随机平均分为两组,对照组(依那普利联合LBBP 治疗)15例,试验组(沙库巴曲缬沙坦联合LBBP 治疗)15例,两组所有患者均加用美托洛尔。试验组在血流动力学稳定情况下,在指南推荐心衰治疗的基础上停用依那普利72 h,加用沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产,国药准字:J20171054,规格:0.1 g×14片/盒)治疗,初始剂量25 mg,每日2次,根据血压逐渐加量至最大耐受量(75 mg,每日2次),血压不低于90/60 mm Hg;两组病人连续观察6个月。

1.2 LBBP方法 所有的患者选用美敦力3830导线(69 cm,美敦力,美国),采用Huang等[3]的操作方法行LBBP。所有LBBP 患者均经腋静脉路径,在前后位或右、左前斜位30度X 线透视下,经C315希氏束鞘管(美敦力)导入3830主动固定导线,在右前斜位30度X 线透视下,在His远端1.5～2.0 cm的室间隔部位,起搏时,V1导联QRS波呈“W”样,逆时针旋转使鞘管和导线垂直于室间隔,逐渐旋入3830导线到达左侧室间隔内膜下的左束支区域,3830导线旋入过程中V1导联QRS的切迹后移,旋入后期QRS波呈Qr形态,最好到达左束支区域时起搏QRS波形态呈右束支阻滞样特征(rSr＇型),部分病例可记录到左束支电位,左束支电位领先体表QRS波起始大约20 ms。记录V5导联起搏钉至R波的达峰时间,一般小于80 ms(图1)。

图1 LBBP电极植入过程中心电图的变化

1.3 观察指标 ①起搏参数及QRS波时限测量:术中采用美敦力2290分析仪测试3830导线单极及双极的参数,包括起搏阈值、感知及阻抗;随访导线参数:术后1、3及6个月行起搏器程控,采用美敦力2090型程控仪分别测试导线单、双极参数,测试时连接体表心电图以助判断束支夺获阈值。QRS波时限测量:分别描记(单极、双极)两种状态下的心电图,由心电图医生应用aECG-Net心电及电生理网络系统软件V3.0(厦门纳龙科技有限公司,中国)于12导联同步100 mm/s走速下采用电子分规测量3个连续的QRS波时限(以Ⅱ导联为准),取其平均值。②心脏彩超测定:采用改良Simpson法测定术前及术后6 个月LVEDD、LVEF,由本院彩超室2人共同完成心脏彩超,所用仪器为Mindray公司生产的DC-8EXP心脏彩超多普勒超声诊断系统。③N 未端前体脑钠肽(NT-ProBNP)、可溶性肿瘤生长抑制因子2(sST2)检测术前右前臂抽取静脉血5 ml 3 000 r/min,离心后－80℃保持,NT-ProBNP采用荧光素增强免疫化学发光法(南京诺尔曼生物技术有限公司),sST2采用酶管免疫吸附法(ELISA)(上海江莱生物科技有限公司)。6个月后再次测定上述指标。

1.4 统计学处理 利用SPSS 13.0软件包进行统计分析。计量资料以(¯x±s)表示,组间差异的比较采用t检验,组内比较采用配对t检验;计数资料以%表示,组间差异的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

两组LBBP均成功。试验组服用沙库巴曲缬沙坦50 mg,每日2次,12例;75 mg,每日2次,3例。

2.1 两组临床基线资料比较 两组年龄、性别、吸烟史、血压、血糖及LBBP之前药物使用情况均无差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组临床基线资料比较

2.2 两组导线参数比较 随访6个月,两组心室电极起搏阈值、感知无明显变化,但是术后1个月电极阻抗较术中明显减低(P＜0.01),之后阻抗参数稳定(表2);两组之间术中及术后相同时间心室电极起搏阈值、感知及阻抗无差异(P均＞0.05)。两组LBBP前QRS 波时限无差异(P＞0.05),起搏后QRS波时限明显小于起搏前(P＜0.05)(表3)。

表2 两组不同时间点导线参数随访结果(¯x±s)

2.3 两组LVEF、LVEDD 指标比较 两组术前LVEF、LVEDD 无 差 异(P＞0.05)。术 后 两 组LVEF升高,LVEDD 缩小(P＜0.05),而术后6个月试验组LVEF高于对照组(P＜0.05),LEVDD 低于对照组(P＜0.05),见表3。

2.4 两组生化指标比较 两组术前NT-proBNP、sST2无差异(P＞0.05),治疗后较治疗前NT-proBNP、sST2均下降(P＜0.05)。与对照组比较,试验组治疗后6个月NT-proBNP、sST2下降更明显(P＜0.05),见表3。

表3 两组治疗前后QRS时限、LVEDD、LVEF及生化指标的比较

3 讨论

His起搏(His bundle pacing)[4]是目前研究最多的生理性起搏技术,但临床应用仍存在一些局限,例如手术操作难度较大、起搏电极阈值偏高且不稳定、不适合非近端阻滞即希氏束以下阻滞的患者植入。

LBBP操作相对简单,可以作为一种较为理想的生理性起搏方式[5],理论上可以用于所有缓慢性心律失常、有起搏器植入适应证的患者以及所有心衰伴心室不同步、有CRT 适应证的患者。多个临床研究[6－9]表明左束支起搏可作为一种新的CRT技术,纠正LBBB,提供心室同步性,改善左室重构的临床症状。本实验研究中30例左束支起搏患者术中及术后随访心室电极的阈值及感知比较稳定,术后1个月阻抗较术中明显降低,之后随访相对稳定;QRS波时限缩短是CRT 术后心功能改善预测因子[10],本实验中术后心室起搏QRS波时限较术前明显缩短,LVEDD 明显缩小,LVEF 明显提高。提示LBBP可以缩短QRS波时限,可以纠正完全性左束支传导阻滞,改善心功能。

沙库巴曲缬沙坦为全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,是一种具有全新作用机制的心衰治疗药物,其在拮抗血管紧张素Ⅱ受体的同时抑制脑啡肽酶[11]。沙库巴曲缬沙坦具有两个作用靶点:一是缬沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),二是沙库巴曲在肝酶作用下代谢为有活性的脑啡肽抑制剂LBQ657,抑制脑啡肽酶生长,减少对利钠肽的降解,使利钠肽水平升高,增加NO 的生物利用度,达到扩血管、降低心脏前后负荷,抑制心肌肥厚,抑制肾素和醛固酮的释放,改善心室重构[12－13]。在PARADIGM-HF(前瞻性比较ARNI和ACEI对心衰患者总体发病率和死亡率的影响)试验中[14－15],沙库巴曲缬沙坦治疗较依那普利治疗降低该人群的心血管死亡或心衰住院风险。试验组中沙库巴曲缬沙坦最常见的不良反应是低血压,而该药物的效果与剂量有明显的相关性,因此试验组中该药物根据血压逐渐加量至最大耐受量,大多数患者乏力明显缓解。

血浆NT-proBNP是脑钠肽分裂后产生的一种无活性末端,属于心衰变化重要标志物,并且这种物质半衰期较脑钠肽长,能够有效地反映患者心功能受损程度。ST2是白细胞介素(IL)－1受体家族的成员之一,主要包括跨膜型ST2(ST2L)和sST2两种异构体,它们可以和共同的配体IL-33结合而发挥生物学作用[16]。早先认为ST2主要由巨噬细胞或CD4＋T 辅助淋巴细胞释放并参与炎症和免疫反应[17],最近研究发现当心脏受到机械性牵张刺激时,心肌细胞及心肌成纤维细胞该蛋白表达水平增高[18],IL-33/ST2L信号通路具有抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑的作用[16],而sST2则以“诱饵受体”的形式和ST2L 竞争与IL-33的结合位点,从而抑制IL-33/ST2信号通路的心脏保护[16]。NT-ProBNP联合ST2可以更好地急性心力衰竭的损害程度及预后情况[19]。本研究结果显示:与对照组相比,试验组的LVEDD 缩小的幅度更明显,LVEF 升高的幅度更加明显,NT-proBNP、sST2 下降更明显,提示沙库巴曲缬沙坦联合LBBP更加能改善患者心室同步性,降低心脏负担,但本研究样本量少,研究时间尚短,研究结果尚需要大规模临床试验以进一步证实。