生长抑素受体显像剂在神经内分泌肿瘤中的临床研究进展

冯柳 吴 爽 金晨涛 田梅

浙江大学医学院附属第二医院核医学科，杭州 310009

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质恶性肿瘤，分化良好的NETs可过度表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）。奥曲肽、兰瑞肽等生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）可与SSTR特异性结合。放射性核素标记的SSA可用于NETs的功能代谢显像，对疾病的早期诊断和精准定位具有重要意义。

1 放射性同位素标记的SSTR激动剂

SSTR属于G蛋白偶联受体家族，共有5个亚型（SSTR1～5），以SSTR2最为常见[1]。奥曲肽、兰瑞肽和地普奥肽等是人工合成的SSTR激动剂，可与SSTR特异性结合，其中以奥曲肽的应用最为广泛。奥曲肽为八肽氨基酸序列，对SSTR具有较高的亲合力，尤其是SSTR2和SSTR5[2]。随着核医学分子影像技术的不断发展，不同放射性核素标记的SSA已得到成功研发，并应用于SPECT和PET的显像诊断（表1）。

表1 放射性同位素标记的SSTR显像剂的分类及特征Table 1 Classification and characteristics of radioisotope labeled somatostatin receptor imaging agents

1.1 SPECT显像剂

20世纪90年代初，111In 和123I标记的奥曲肽SSTR功能显像剂便已应用于临床[3]。111In-二亚乙基三胺五乙酸-奥曲肽（111In-diethylene-triaminepentaacetic acid-octreotide，111In-DTPA-OC）被美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准为NETs显像剂[4]，是过去20年NETs功能显像的“金标准”显像剂[5]。以111In-DTPA-OC为显像剂的闪烁扫描显像技术（包括γ相机、SPECT、SPECT/CT）对NETs病灶均具有较高的检出率（50%～100%）[6]。虽然111In-DTPA-OC已广泛应用于NETs患者的诊断，但仍然存在一定的局限性：（1）111In的半衰期较长（67 h），导致辐射剂量较高；（2）111In发射的两种γ射线能量和丰度（0.173 MeV，89%和0.247 MeV，94%）相对较高，导致图像的空间分辨率降低；（3）111In-DTPA-OC在体内定位分布缓慢，耗费的时间成本较高[4]。

99Tcm-乙 二 胺N,N-二 乙 酸-酪 氨 酸3-奥 曲 肽[（99Tcm-ethylenediamine N, N-diacetic acid, EDDA）-Tyr3-octreotide，99Tcm-EDDA-TOC]、99Tcm-乙 二 胺N, N-肼 基 烟 酰 胺-酪 氨 酸3-奥 曲 肽[（99Tcmethylenediamine N, N-hydrazino-nicotinamide,HYNIC）-Tyr3-octreotide，99Tcm-HYNIC-TOC]和99Tcm-肼基烟酰胺-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽酸（99Tcm-HYNIC-Tyr3-Thr8- octreotade，99Tcm-HYNIC-TATE）的研发成功克服了111In-DTPA-OC的部分局限性。相较于111In-DTPA-OC，99Tcm-HYNIC-TOC具有更高的T/NT、更好的病灶定位能力和更高的诊断准确率，但受显像技术的影响，它对淋巴结和肝脏中长径＜1 cm病变的检测能力仍然较差[7]。

1.2 PET显像剂

1.2.168Ga标记的SSTR显像剂

68Ga-SSA在NETs中的临床研究最为广泛，主要分为两大类。第一类是以1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid，DOTA）为螯合剂，如68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奥曲肽（68Ga-DOTA-Phe1-Tyr3-OC，68Ga-DOTA-TOC）、68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四 乙 酸-酪 氨 酸3-奥 曲 肽 酸（68Ga-DOTATyr3-octreotade，68Ga-DOTA-TATE）、68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-碘化钠3-奥曲肽（68Ga-DOTA-NaI3-OC，68Ga-DOTA-NOC）和68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-兰瑞肽（68Ga-DOTA-lanreotide，68Ga-DOTA-LAN）。前三者已成为NETs SSTR显像的新标准显像剂[8]，其中68Ga-DOTA-TATE已获美国FDA批准应用于临床[5]，并被纳入NETs诊断的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[9]。该指南提出，68Ga-DOTA-TATE PET/CT可作为NETs初始诊断、原发肿瘤的定位以及肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）的首选方案[9]。

在肺、胃肠道和胰腺的NETs诊断方面，68Ga-DOTA-TATE与111In-DTPA-OC具有相似的特异度（93%），但是68Ga-DOTA-TATE的灵敏度和总体准确率均高于111In-DTPA-OC（分别为96%vs.72%和94%vs.84%）[10]。与99Tcm-HYNIC-OC相比，68Ga-DOTA-TATE对NETs病灶的诊断灵敏度更高（60%vs.96%），并且可以发现更多胰腺、胃肠道及骨的转移病灶，假阴性率也相对更低[11]。68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC 和68Ga-DOTA-TATE的配体均为奥曲肽衍生物，虽然3种显像剂对不同的SSTR亚型亲和力不同，但总体来说三者的诊断性能差异无统计学意义[12]。在NETs的初始诊断中，

68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC、68Ga-DOTATATE PET显像的总体灵敏度为91%（95%CI，85%～94%）、特异度为94%（95%CI，86%～98%）。在分期和再分期中，68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC、68Ga-DOTA-TATE PET显像对原发或转移性病灶的诊断灵敏度为78.3%～100%、特异度为83%～100%[13]。68Ga-DOTA-LAN主要与SSTR3和SSTR4结合，与SSTR2的亲和力较低[14]，而NETs以表达SSTR2为主。因此，68Ga-DOTA-LAN PET在NETs诊断和分期方面的价值不如68Ga-DOTA-TOC。对68Ga-DOTA-TOC摄取不佳或不摄取的NETs，可考虑选择68Ga-DOTA-LAN PET显像[15]。

另一类68Ga-SSA是以6-氨基-1,4-二氮杂三乙酸酯（6-amino-1，4-diazepine triacetate，DATA）为螯合剂，如68Ga-DATA-TOC。DATA是一种新型螯合剂，其与68Ga标记的SSTR显像剂结合具有更高的稳定性[16]。68Ga-DATA-TOC的合成更为简便、经济和高效，具有作为68Ga-DOTA-TOC有效安全替代品的潜力。

1.2.264Cu标记的SSTR显像剂

64Cu作为一种半衰期长（12.7 h）、低正电子能量（Eβ+max=0.653 MeV）的放射性核素，在肿瘤显像和靶向治疗中的应用价值受到越来越多的关注。其最大正电子能量远低于68Ga（Eβ+max=1.899 MeV），可具有更高的PET空间分辨率。64Cu标记的SSA显像剂主要有3种，即64Cu-DOTA-TATE、64Cu-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N′,N″,N′″-四乙酸-奥曲肽（64Cu-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N′,N″,N′″-tetraacetic acid-octreotide，64Cu-TETA-OC）和64Cu-5-（8-甲基-3,6, 10,13,16,19-六氮杂-双环[6,6,6]二十烷-1-基氨基）-5-氧戊酸-酪氨酸-奥曲肽[64Cu-5-（8-methyl-3,6,10,13,16,19-hexaaza-bicyclo[6,6,6]icosan-1-ylamino）-5-oxopentanoic acid-Tyr3-OC，64Cu-SARTATE]。

临床初步试验结果显示，64Cu-TETA-OC的血液清除率和膀胱排泄率均较111In-DTPA-OC更高，且显像效果更好，可检测到更多NETs转移灶[17]。64Cu-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC的灵敏度相当，但64Cu-DOTA-TATE检测到病灶的真阳性率更高[18]。64Cu-DOTA-TATE注射后1 h和3 h的PET显像比较结果显示，两个时间点检测到的病灶数差异无统计学意义[19]，较宽的显像时间窗提高了其用于NETs显像的便利性和灵活性。148 MBq（4.0 mCi）的64Cu-DOTA-TATE即可获得具有诊断质量的PET/CT显像，其灵敏度和特异度均较高（分别为100%和96.8%）[20]。该剂量可作为后续Ⅲ期临床研究的最佳注射剂量。64Cu-SAR复合物较64Cu-DOTA的生物性状更稳定[21]，64Cu-SAR-TATE的临床试验结果表明，该显像剂具有良好的安全性[22]。其在注射后4 h或24 h的显像与68Ga-DOTA-TATE注射后1 h的显像相比，显示出的病灶数差异无统计学意义[22]，这不仅提高了显像时间的灵活性，也增加了64Cu-SAR-TATE在核素治疗前多时间点剂量测定的可能性。

1.2.318F标记的SSTR显像剂

已用于NETs临床研究的18F标记的氟化物主要有4类，包括18F-氟丙烯酸-4-硝基酯（18Ffluoropropionic acid-4-nitrophenyl ester，18F-FP）、18F-氟化铝 （18F-AlF2+）、18F-氟甲烷（18F-fluoroethane，18F-FEA）和18F-硅基氟化物（18F-silicon-based fluoride acceptor，18F-SiFA）。

Nα-（1-脱氧-D-果糖基）-Nε-（2-18F-氟丙酰基）-Lys0-Tyr3-奥曲肽酸[ Nα-（1-deoxy-D-fructosyl）-Nε-（2-18F-fluoropropionyl）-Lys0-Tyr3-octreotade，18FFP-Gluc-TOCA]的肿瘤摄取及血液清除速率快，在注射时间（16±9） min和（34±12） min时，肿瘤与本底的比率分别高达80%和90%[23]。但由于18FFP-Gluc-TOCA的合成过程复杂，制备时间较长（3 h），且放射化学产率有限（20%～30%），限制了其在临床中的应用。18F-氟乙基三唑-酪氨酸3-奥曲肽（18F-fluoroethyltriazole-Tyr3-octreotide，18F-FETβAG-TOCA）的临床研究结果已证实其安全性和人体可耐受性，在NETs转移的主要部位均显示出较高的肿瘤摄取以及T/NT[24]。与68Ga-DOTA-TATE相比，18F-FET-βAG-TOCA显像的灵敏度更高（92.8%vs.87.5%）[25]。18F-Al-1, 4, 7-三氮杂环壬烷-1, 4, 7-三乙酸-奥曲肽（18F-Al-1, 4, 7-triazacyclononane-1,4, 7-triacetate-octreotide，18F-AlF-NOTA-OC）在NETs患者体内表现出良好的生物学分布特性、动力学特性和肿瘤靶向性，其肝脏生理性摄取低，可发现更多肝脏病变[26]。新型显像剂18F-对二叔丁基氟硅基-苯 甲 醛-奥 曲 肽 酸[18F-p-（di-tert-butylfluorosilyl）benzaldehyde-octreotade，18F-SiFAlin-TATE]在人体内的生物学分布与68Ga-DOTA-TOC基本类似，大多数NETs病灶对18F-SiFAlin-TATE摄取较高，特别是NETs的常见转移部位对18F-SiFAlin-TATE的摄取均高于68Ga-DOTA-TOC，如肝脏（SUVmax：18.8±8.0vs.12.8±5.6）、淋巴结（SUVmax：23.8±20.7vs.17.4±16.1）和骨转移灶（SUVmax：16.0±10.1vs.10.3±5.7）[27]。18F-SSA的临床研究尚处于早期阶段，需要更多前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床研究检验其诊断性能。

1.2.444Sc标记的SSTR显像剂

44Sc是用于PET显像的新型放射性核素，可通过回旋加速器大量获得，且其具有良好的物理性质（T1/2=3.97 h；Eβ+max=0.623 MeV）。44Sc-DOTA-TOC在临床试验中显示出良好的显像特性，延迟扫描可检测到非常小的病灶[28]。此外，47Sc是适用于核素治疗的放射性核素之一，44Sc标记的显像剂可与47Sc标记的治疗药物联合用于NETs的治疗前显像、治疗方案制定及疗效监测，实现NETs的诊疗一体化。但目前相关研究甚少，44Sc-SSA在NETs中的诊断价值还需更多的临床试验结果证实。

1.2.586Y标记的SSTR显像剂

90Y标记的SSA已用于NETs的临床治疗，但由于90Y是一种发射纯β-射线的核素，无法直接用于显像。以往多用111In-DTPA-OC进行90Y-SSA核素治疗前显像和剂量估算，但111In-SSA与90Y-SSA在体内的生物学分布不同。理论上，86Y-SSA是90Y-SSA治疗前显像更为理想的显像剂。相较于111In-DTPA-OC SPECT，86Y-DOTA-TOC PET的图像质量更高，能更精确地估算90Y-SSA核素治疗所需剂量[29-30]。但86Y也存在一定的局限性，除β+射线外，86Y还发射0.628 MeV（32.6%）、0.703 MeV（15.4%）和1.077 MeV（82.5%）等多种额外的高能γ射线，导致显像背景噪音增强，空间分辨率降低，限制了其在临床中的实用性[29-30]。

2 放射性同位素标记的SSTR拮抗剂

SSTR显像领域另一个重要的发展是SSTR拮抗剂的研发。SSTR拮抗剂比SSTR激动剂具有更多的受体结合位点，与受体结合后不易解离，可能更适合作为SSTR显像的探针[31]。BASS[p-NO2-Phe-cyclo（D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys）D-Tyr-NH2]是第1代SSTR2拮抗剂，可与SSTR2特异性结合[32]。111In-DOTA-BASS对NETs病灶的检测性能优于111In-DTPA-OC，并且肾脏吸收更低[33]。第2代SSTR2拮抗剂有JR11（Cpa-c[D-Cys-Aph（Hor）-D-Aph（Cbm）-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH2）和LM3[p-Cl-Phe-cyclo（D-Cys-Tyr-D-Aph（Cbm）-Lys-Thr-Cys）D-Tyr-NH2][34]，以68Ga 标记的68Ga-1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸-4,7-乙酸（1,4,7-triazacyclononane,1-glutaric acid-4,7-acetic acid，NODAGA）-JR11，即68Ga-OPS202和68Ga-DOTA-JR11常用于临床研究。

虽然68Ga-OPS202和68Ga-DOTA-JR11对SSTR2的亲和力均较68Ga-DOTA-TATE低，但肿瘤对二者的摄取均高于68Ga-DOTA-TATE[31]。68Ga-OPS202血液清除速率快，背景活性低，尤其是在肝脏和胃肠道中，表现出良好的生物学分布和显像特性[35]。在胃肠道和胰腺NETs患者中，68Ga-DOTA-TOC比68Ga-OPS202具有更高的T/NT，对肝转移瘤的检出率更高，基于病灶的整体灵敏度也更高：肽剂量50 μg和15 μg的68Ga-OPS202灵敏度分别为94%和88%，而肽剂量15 μg的68Ga-DOTA-TOC灵敏度为59%（P＜0.001）[36]。68Ga-DOTA-JR11相较于68Ga-DOTA-TATE可检测到更多的肝转移灶（552vs.365），但对骨转移的检出率低于68Ga-DOTATATE（158vs.388），而两者对原发灶和淋巴结转移灶的检出率差异无统计学意义[37]。Huo等[38]的前瞻性研究对68Ga-NODAGA-LM3和68Ga-DOTALM3在16例高分化NETs患者中应用的安全性和生物学分布情况进行评估，结果显示，68Ga-DOTALM3组中2例患者出现恶心和呕吐症状，其余14例患者的PET显像显示，两种示踪剂均有较高的肿瘤摄取和滞留。但正常组织对68Ga-DOTA-LM3的摄取较68Ga-NODAGA-LM3更低，前者检测到的病灶数略多于后者（20/38vs.18/38）。68Ga-NODAGALM3和68Ga-DOTA-LM3在NETs中的诊断价值仍需要进一步的研究来评估。

随着更多放射性核素标记的SSTR拮抗剂药物进入临床研究阶段，放射性核素标记的SSTR拮抗剂也将具有更为广泛的应用前景，待扩大临床样本量进一步证实。

3 小结与展望

多种靶向SSTR的显像剂已得到成功研发，为临床精准诊治NETs提供了更多选择。111In、68Ga、64Cu和18F等放射性核素标记的SSTR受体激动剂在NETs诊断方面表现出较高的灵敏度和特异度，显著提高了NETs病灶的检出率，其中111In-DTPAOC和68Ga-DOTA-TATE已获美国FDA批准应用于临床。另外，68Ga标记的SSTR拮抗剂在早期临床研究中显示出良好的生物学特性和肿瘤靶向性，有可能成为更有前景的显像剂类型。更重要的是，治疗核素（如177Lu）标记的SSA对NETs疗效显著，68Ga-SSA、177Lu-SSA已可应用于临床实现患者诊疗的一体化。随着更多高特异度和高灵敏度的显像剂陆续得到研发，NETs患者的临床管理也将不断走向个体精准化。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明冯柳负责文献资料的整理、综述的撰写；吴爽、金晨涛负责综述的修改；田梅负责命题的提出、综述的审阅。