孕早期孕激素水平与用药方式对妊娠期糖尿病的影响

甄 萍

（天水市妇幼保健院，甘肃 天水 741020）

妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus，GDM）指妊娠前糖代谢正常或有糖耐联减退者在妊娠期出现糖尿病，据调查国内GDM发病率高达17%~18%，近年来随着三胎政策的实施，GDM的发病率有持续上升的趋势［1］。GDM的发生被证实与巨大儿、胎儿畸形等多种不良妊娠结局关系密切，因此降低GDM发生率对于改善妊娠结局具有重要的意义。研究发现外源性孕激素可增加GDM的发病率，随着二胎政策的实施使高危孕产妇数量增加，辅助生殖技术的使用导致孕早期外源性孕激素使用率明显上升。目前关于孕早期孕激素不同给药剂型对妊娠期糖尿病的影响方面研究较少，本研究旨在为孕早期需进行外源性孕激素治疗患者的剂型选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年2月至2019年6月我院接诊的孕早期先兆流产患者92例进行研究。（1）纳入标准：①孕12周以内；②宫内妊娠；③孕酮水平低于正常范围且出现腹痛、阴道流血等先兆流产表现；④患者神志清醒，可配合进行相关治疗；⑤患者已获知情同意。（2）排除标准：①在孕前出现糖尿病的患者；②有吸烟史或多囊卵巢综合征病史的患者；③胚胎停育或难免流产者；④合并有其他可影响孕期血糖水平的孕期并发症的患者。采用抽签法将患者随机分为2组，每组各46例。对照组年龄23～38岁，平均29.17±3.02岁；孕次1～3次，平均2.14±0.13次；产次0～3次，平均1.05±0.29次。观察组年龄22～36岁，平均29.04±3.11岁；孕次1～3次，平均2.09±0.17次；产次0～3次，平均1.10±0.25次。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者均参照《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》［2］中的相关规定决定是否给予孕激素治疗，对照组给予黄体酮注射液（由天津金耀药业有限公司生产，批准文号：国药准字H12020534，规格20 mg/支）肌内注射20 mg/次，每日1次，连续给药1~2周。观察组则给予地屈孕酮片（由荷兰AbbottBiologicalsB.V.公司生产，批准文号：注册证号H20170221，规格：10 mg/片），口服起始剂型为40 mg/次，随后剂型降为10 mg/次，每8 h一次，连续给药1～2周。两组患者孕期均常规口服叶酸。

1.3 评价指标

比较2组患者妊娠期糖尿病及不良妊娠结局发生情况。（1）妊娠期糖尿病诊断标准：孕妇在孕24~28周进行75 g糖耐量试验（Oral glucose tolerance test，OGTT），诊断界值：空腹、1h、2 h血糖值分别为5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，任何一项血糖值达到异常界值即可确诊。（2）不良妊娠结局：所有患者均随访至分娩，记录2组患者不良妊娠结局。

1.4 统计学方法

以SPSS23.1软件分析数据，计量资料以均值±标准差表示，行t检验，计数资料以频数与频率表示，行卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者妊娠期糖尿病发生情况比较

对照组GDM患病率为35%，高于观察组的15%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1所列。

表1 两组患者妊娠期糖尿病发生情况比较 n（%）

2.2 两组患者不良妊娠结局比较

两组患者流产、胚胎停育、早产、新生儿畸形、新生儿窒息及足月低体重儿发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者不良妊娠结局比较 n（%）

3 讨论

孕激素在孕早期主要由黄体分泌，在孕早期孕激素主要有以下三方面的作用，一是改善子宫内膜营养环境，促进间质细胞生长并为胚胎发育准备适宜的内膜营养环境；二是起免疫调节作用，生殖免疫学研究认为妊娠本质上为半同种移植的过程，当母体免疫功能正常时各细胞因子可处于稳态而保护母体并不排斥宫内胚胎移植物，当出现排斥现象时孕激素可起免疫抑制作用，可抑制母体对滋养细胞的排斥反应；三是起抑制子宫收缩的作用，孕酮可与钙离子结合而提高子宫平滑肌兴奋阈值，并通过调节细胞因子分泌而抑制前列腺素的合成。孕早期孕激素水平不足可引起流产，临床上对于早期先兆流产患者多采用外源性孕激素治疗为主，但近期研究显示孕早期孕激素的使用可增加GDM的发病率，因此本研究旨在通过分析不同剂型孕激素对GDM发生率的影响，以期为临床上此类患者孕激素的使用剂型选择提高参考依据。

本研究结果显示：两组患者流产、胚胎停育、早产、新生儿畸形、新生儿窒息及足月低体重儿发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），提示不同孕激素给药剂型效果相当，孕激素口服给药同样可降低不良妊娠结局的发生率。但从GDM发生率来看，对照组GDM患病率为35%，高于观察组的15%，差异有统计学意义（P＜0.05），提示增加孕早期孕激素肌内注射可提高GDM的发生率。目前关于GDM的发病机制尚未完全明确普遍认为与以下几方面因素有关［3］：（1）遗传方面：研究发现肾上腺素能受体基因Trp64Arg、FoxM1基因等均可能增加GDM的易感性；（2）氧化应激反应：当母体出现感染等情况时可打破细胞因子稳态，导致C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necro⁃sis factor，TNF）、白细胞介素（Interleukin，IL）等炎性因子大量释放而引起蛋白质折叠障碍，引起机体出现氧化应激反应而影响机体对糖的代谢进而诱发GDM；（3）胎盘释放出大量的胎盘生乳素、孕激素等激素引起机体出现胰岛素抵抗而导致GDM的发生。关于外源性补充孕激素对GDM的影响可能的机制主要有［4］：（1）孕激素可引起细胞膜表面葡萄糖转运蛋白-4易位而抑制胰岛素受体的激活而使其数量下降；（2）孕激素还可可抑制上皮细胞的抗氧化作用而放大氧化应激型号，导致葡萄糖调节受损而升高血糖。至于不同剂型外源性孕激素对GDM发病机制方面的研究较少，考虑可能与不同剂型的生物利用度不同有关，片剂口服虽然生物利用度不及肌内注射，但通过首剂量加倍的方式可有效提高该药物生物利用度。

孕早期孕激素不同给药剂型对孕早期先兆流产患者妊娠结局无显著影响，但增加孕激素给药剂型可提高妊娠期糖尿病发生率，因此临床上应规范孕早期孕激素的使用，原则上应尽可能选择口服给药。