冠心病合并糖尿病患者择期行经皮冠状动脉介入治疗应用不同抗凝策略疗效与安全性比较

汪 倩，周铁楠，王效增，顾若曦，王 萍

北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病患者改善心肌血流灌注的方法，抗凝治疗在其中起着重要作用。糖尿病患者血小板聚集能力增强，血液呈高凝状态[1]。冠心病合并糖尿病患者的血管病变发生率比无糖尿病患者多且复杂[2]，存在较高出血风险[3]。有研究表明，合并糖尿病的冠心病患者PCI术后有较高的出血和临床不良事件发生风险[4-5]。糖尿病，特别是依赖胰岛素治疗的糖尿病，是PCI术后支架血栓形成的独立预测因子[6]。比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，与肝素相比，比伐芦定不受血小板激活的影响，也不减少血小板[7]。BRIGHT研究表明，急诊PCI术后持续比伐芦定静脉滴注可降低出血风险，且不增加缺血风险[8]。本研究旨在比较择期行PCI的冠心病合并糖尿病患者应用不同抗凝策略的疗效与安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析北部战区总医院自2016年2月至2017年6月行择期PCI的763例冠心病合并糖尿病患者的临床资料。纳入标准：择期行PCI、术中使用比伐芦定或肝素抗凝治疗的冠心病患者；诊断为糖尿病的患者[9]。排除标准：急诊或未行PCI；缺乏主要终点临床研究资料；存在凝血功能障碍，血小板计数<80×109个/L；存在严重心、肝、肾功能严重异常；术后继续使用比伐芦定；正在使用华法林或新型口服抗凝药。根据围术期抗凝策略不同，将患者分入比伐芦定组(n=230)和肝素组(n=533)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 比伐芦定组术前首剂静脉推注0.75 mg/kg，后以1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注至PCI结束；肝素组以70.00～100.00 U/kg静脉推注。所有患者PCI术前均常规接受双联抗血小板治疗，其中，使用双联抗血小板药物不足7 d者，至少术前1 d口服负荷剂量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg/替格瑞洛180 mg。是否使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂由术者根据术中患者的血栓负荷及血流情况决定。

1.3 观察指标 主要观察指标为PCI术后30 d、6个月的净不良临床事件和出血事件发生率。净不良临床事件主要包括全因死亡、缺血驱动的靶血管血运重建、卒中、非致死性心肌梗死及出血事件。采用出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)[10]标准对出血事件进行分级。次要观察指标为PCI术后30 d、6个月的主要不良心脑血管事件，包括全因死亡、缺血驱动的靶血管血运重建、卒中及非致死性心肌梗死。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 倾向性评分法匹配前，比伐芦定组与肝素组年龄、血小板计数、肌酐清除率、左室射血分数及冠心病诊断分型、既往肾功能不全、吸烟、出院后使用利尿剂、术中使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂比例差异有统计学意义(P<0.05)。倾向性评分法匹配后，两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较/例(百分率/%)

2.2 两组PCI术后30 d、6个月随访结果比较 倾向性评分法匹配前，肝素组PCI术后30 d的净不良临床事件事件、BARC 1～5级、BARC 2～5级发生率均高于比伐芦定组，差异有统计学意义(P<0.05)；倾向性评分法匹配后，肝素组PCI术后30 d的净不良临床事件事件、BARC 1～5级发生率均高于比伐芦定组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。倾向性评分法匹配前，肝素组PCI术后6个月的净不良临床事件事件、BARC 1～5级、BARC 2～5级发生率均高于比伐芦定组，差异有统计学意义(P<0.05)；倾向性评分法匹配后，两组PCI术后6个月的各类净不良临床事件比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组PCI术后30 d随访结果比较/例(百分率/%)

表3 两组PCI术后6个月随访结果比较/例(百分率/%)

2.3 两组生存分析结果比较 比伐芦定组PCI术后30 d的累积净不良临床事件和累积出血事件发生率均低于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)；比伐芦定组PCI术后6个月的累积出血事件发生率低于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1～2。

图1 两组累积净不良临床事件发生率比较

3 讨论

比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，可抑制血小板活化和聚集，具有作用可逆、不与血浆蛋白结合、专一性强、半衰期短等优点[11]。冠心病合理用药指南[2]指出，比伐芦定在高龄、近期出血等出血高风险患者中具有良好的临床意义。一项荟萃分析结果显示，与肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂比较，比伐芦定可以降低大出血和轻微出血的发生率[12]。ARMYDA-7 BIVALVE研究纳入的是择期行PCI的冠心病合并出血风险的患者，其中，糖尿病患者占63%，结果表明，比伐芦定能够显著降低出血事件发生率[13]。BRIGHT研究纳入的是我国行急诊PCI的急性心肌梗死患者，对其中的包括465例患者的糖尿病预设亚组进行分析，结果表明，与肝素联合替罗非班比较，比伐芦定能够降低30 d出血事件发生率，且不增加缺血事件发生率[14]。本研究中：肝素组PCI术后30 d的净不良临床事件、BARC 1～5级发生率均高于比伐芦定组，差异有统计学意义(P<0.05)；比伐芦定组PCI术后30 d的累积净不良临床事件和累积出血事件发生率均低于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)；比伐芦定组PCI术后6个月的累积出血事件发生率低于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，对于择期行PCI的冠心病合并糖尿病患者，术中使用比伐芦定比使用肝素安全性更高。

图2 两组累积出血事件发生率比较

MATRIX研究[15]表明，急诊PCI患者以0.75 mg/kg注射负荷量比伐芦定后，继续以1.75 mg/(kg·h)静脉滴注，持续至术后4 h内，患者的心肌梗死事件发生率明显降低。与BRIGHT研究[8]结果一致。这表明，急诊PCI患者术后比伐芦定持续静脉滴注3～4 h是安全有效的，其原因可能为急诊PCI患者术后存在抗栓空白期，易发生缺血事件。而在本研究中，比伐芦定组术前首剂静脉推注0.75 mg/kg，后以1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注至PCI结束，术后不再继续使用比伐芦定，因为本研究纳入的是择期PCI患者，术前阿司匹林和P2Y12受体阻滞剂已达到有效血药浓度，术后不存在抗栓空白期。

综上所述，与普通肝素比较，给予择期行PCI的冠心病合并糖尿病患者比伐芦定更加安全。