术前心力衰竭程度与非体外循环冠状动脉旁路移植术后远期预后关系研究

任伟豪，张艺舰，卜 泽，陈鑫廷，孙 彪，张誉籍，王辉山

北部战区总医院 心血管外科，辽宁 沈阳 110016

心力衰竭是一种复杂的综合征，最常见病因之一是缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)。冠心病(coronary heart disease，CHD)作为一种典型的缺血性心脏疾病，会导致心肌组织的坏死和心肌收缩力的下降[1]。血运重建是目前治疗CHD的重要手段之一。目前，临床上对于复杂性的CHD，尤其是左主干病变或严重三支病变，仍然主要采用冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft surgery，CABG)进行治疗。欧美国家更倾向于进行体外循环心脏停跳CABG(on-pump CABG，ONCAB)，我国及其他亚洲国家则更多选择非体外循环心脏不停跳CABG(off-pump CABG，OPCAB)[2-3]。脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是心血管疾病患者入院常用的化验指标，能够准确地反映因心室容积扩张、压力超负荷或局部缺血引起的心室壁压力增加[4]。目前，BNP水平是医学领域中公认的心力衰竭和急性冠状动脉综合征的诊断和预后指标[5-6]。在CHD领域，BNP广泛应用于CHD患者术前心力衰竭进展程度、冠状动脉病变程度以及各类不良心血管事件的评估和预测[7-8]。本研究旨在探讨术前血浆BNP与单纯行OPCAB患者术后远期预后间的关系。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月1至12月31日于北部战区总医院心血管外科由同一经验丰富的治疗团队治疗的385例行择期单纯OPCAB的患者为研究对象，其中，男性275例，女性110例。纳入标准：术前行冠状动脉造影证明确需行CABG，并符合《冠状动脉旁路移植术技术指南》[9]中的手术适应证。排除标准：术前合并急慢性感染、严重肝肾功能不全、甲状腺疾病；急诊手术或同期需要行其他手术；罹患恶性肿瘤。所有患者均无绝对手术禁忌证。本研究经医院医学伦理委员会批准。患者及家属均签署知情同意书。

1.2 手术方法 采用静吸复合麻醉，麻醉后先常规获取大隐静脉。正中开胸，分离胸腺，剪开胸膜，获取左乳内动脉。在下一步操作进行前行全身肝素化(肝素2 mg/kg)处理。悬吊心包，行心外探查，探查病变血管及升主动脉病变情况。先将左侧乳内动脉吻合于冠状动脉的前降支上。再依据术中探查及术前冠状动脉造影的情况，以大隐静脉作为桥血管进行其他部位的吻合。吻合完成后，检查各吻合口有无出血，心脏回纳原位，给予鱼精蛋白中和肝素。

1.3 观察指标 所有纳入研究患者的术前及围术期临床数据资料均通过查阅患者入院病历获得。(1)基线资料：性别、年龄、体质量指数、吸烟史、既往行经皮冠状动脉介入治疗史，以及有无高血压、糖尿病、心肌梗死、脑梗死。(2)术前化验指标：BNP、肌钙蛋白T(cardiac troponin，cTNT)、高敏C反应蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血肌酐。(3)术前超声指标：左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室缩短分数(left ventricular fractional shortening，FS)、每搏输出量(stroke volume，SV)、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积。(4)手术资料：手术时间、移植血管数目。(5)术后资料：气管插管时间、ICU滞留时间、住院天数。(6)存活情况。以上所有化验检查均由我院检验科按照操作规范及质量控制标准完成，所有超声数据均由我院心血管外科心脏彩超室按照标准操作流程检查获得。术后远期存活情况通过门诊及电话随访的方式获得。根据术后远期存活情况，将患者分为A组和B组并进一步分析。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 385例患者经过平均(5.25±0.25)年的随访，其中，存活350例(A组)，病死35例(B组)，病死率为9.1%(35/385)。B组患者的年龄、血肌酐水平、术前cTNT水平、术前血浆BNP水平高于A组，术前LVEF、术前FS低于A组，术前左室收缩末期容积大于A组，术后气管插管时间、术后ICU滞留时间、住院天数长于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 截断值确定与Kaplan-Meier生存分析 ROC曲线分析显示，预测单纯行OPCAB术后患者远期死亡的术前血浆BNP最佳截断值为762.45 pg/ml，此时ROC曲线下面积为0.749，灵敏度为60%，特异度为80%。见图1。根据术前血浆BNP最佳截断值，将患者分为BNP>762.45 pg/ml组(n=92)与BNP≤762.45 pg/ml组(n=293)，利用Kaplan-Meier生存分析描述两组患者的生存差异，结果显示，BNP>762.45 pg/ml组患者的术后远期存活率为77.2%(71/92)，低于BNP≤762.45 pg/ml组的95.2%(279/293)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图1 术前血浆BNP预测OPCAB术后远期死亡风险的ROC曲线 图2 BNP≤762.45 pg/ml组与BNP>762.45 pg/ml组患者Kaplan-Meier生存曲线比较

2.3 COX风险回归分析 将单因素分析中筛查出的具有统计学意义的指标及依据截断值进行的BNP分组(以下简称为BNP分组)作为影响单纯OPCAB患者远期死亡的可疑影响因素纳入COX风险回归分析。以基于最大似然估计向前逐步回归分析法(Forward LR法)建立单纯OPCAB患者远期预后风险评估模型，最终筛选出的风险评估模型中仅包含年龄、BNP分组、LVEF这3个变量。BNP分组和年龄的风险比分别为3.219和1.002，两者均>1，说明术前BNP水平越高、年龄越大的患者，行单纯OPCAB术后远期死亡的风险越高。而LVEF的风险比<1，说明术前LVEF越高，单纯行OPCAB患者术后远期死亡的风险越低。BNP分组的风险比值为3.219，说明当术前BNP>762.45 pg/ml是BNP≤762.45 pg/ml患者单纯行OPCAB术后远期死亡风险的3.219倍，且此风险比值在三者中最高，进一步说明了术前血浆BNP水平对单纯行OPCAB患者术后的远期预后具有很好的预测价值。见表2、图3。

表2 多因素COX比例风险回归分析

图3 单纯行OPCAB患者术后远期死亡风险COX回归分析

3 讨论

利钠肽(natriuretic peptide，NP)家族包括心房利钠肽、BNP和C型利钠肽，NP受体(NPRA、NPRB和NPRC)和相关的蛋白酶转化酶(弗林蛋白酶、柯林蛋白酶和 PCSK6)构成NP系统，代表着高血压和相关疾病(如动脉粥样硬化、中风、心肌梗死、心力衰竭和肾损伤)发展的保护机制[10]。与心房利钠肽在体内的持续表达不同，BNP的表达和分泌主要是在病理状态时进行。在正常生理状态下，BNP在机体内仅维持在较低浓度，但是一旦出现心力衰竭，BNP的合成和分泌会迅速增加。这种独特的优势，使得BNP成为左室收缩功能异常灵敏且特异的预测因子，被广泛应用于各类心血管疾病预后的预测上。有研究报道，BNP升高对心力衰竭和急性冠状动脉综合征预后具有较强的诊断和预测价值[11]。

在心脏外科CABG中，BNP同样展现出了对患者预后很好的预测作用。Mauermann等[12]研究发现，术后第1天和第2天的BNP绝对浓度是ONCAB患者术后12个月全因病死率的独立预测因子。Fox团队对行ONCAB患者术后进行长达2年的随访评估后也得出，术后BNP峰值升高与ONCAB患者术后长期身体功能的下降相关[13]。巴西的一项研究指出，在进行瓣膜手术或冠状动脉搭桥术的患者中，术前血清BNP的浓度是术后30 d病死率的独立预测指标，且当BNP>382 pg/ml时患者术后30 d内的死亡风险明显增加[14]。本研究充分考虑到我国的CABG主要在非体外循环下进行这一大背景，并且延长了随访的时间，通过对患者长达平均(5.25±0.25)年的随访观察，证实了术前血浆BNP水平对单纯行OPCAB患者术后的远期预后有较好的预测价值。进一步强调了针对减少术前BNP升高的医疗管理可以改善OPCAB术后远期预后的重要性。本研究还通过对术前血浆BNP进行ROC统计学分析得出，预测单纯OPCAB术后远期死亡风险的术前血浆BNP的最佳截断值为762.45 pg/ml，为外科医师对患者心力衰竭进展的评估和控制，以及手术和治疗策略的决定提供了参考性的建议。

OPCAB是目前国内主流的冠状动脉搭桥术，由于该术式减轻了术中体外循环所带来的术后全身炎症反应及氧化应激反应，从而减少了术后早期心房颤动、中风、肾功能衰竭等并发症的发生[15]。但OPCAB要求术者及手术团队拥有更丰富的手术经验及更专业的在心脏表面完成血运重建的技能。Gaudino等[16]的一项临床荟萃研究发现，OPCAB外科医师的经验不足与搭桥术后晚期病死率有关。另有研究表明，经OPCAB经验丰富的外科医师手术的患者，术后桥血管的通畅率与ONCAB相当[17]。本研究所纳入的患者均由同一经验丰富的治疗团队所治疗，最大程度控制了因手术中的操作经验问题以及术前、术后患者管理上的差异给患者远期预后带来的影响，从而最大程度的体现了术前血浆BNP对患者远期存活的预测作用。

目前，与BNP相比，糖基化的脑钠肽前体(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)和非糖基化的N末端脑钠肽前体(N-terminal brain natrium precursor，NT-proBNP)受到了更多研究者的关注[18-20]。Takahama等[18]研究指出，proBNP和BNP的血浆浓度可以更详细地评估心力衰竭的进展和恢复。Liu等[19]研究证明，术前NT-proBNP是预测心脏术后不良结局的重要指标。近期，我国的一项研究结果显示，血清NT-proBNP是需要肾替代治疗的急性肾衰竭心脏手术患者术后28 d死亡的独立预测指标[20]。对于外科临床医师来说，BNP现在已经普遍的运用在患者术前的评估中，未来，随着医学及检验手段的不断发展以及检查成本的大众化，将传统的BNP检测和新兴的proBNP、NT-proBNP测定结合，也许能够对患者术前心脏风险分层的改善、术中麻醉、手术策略的选择和执行，以及患者远期预后有着更有针对性的指导作用和更准确的预测作用。

虽然，本研究应用严谨且正确的统计学方法，最大限度地保证了结果的正确性和稳定性，但仍然存在一定的局限性。首先，本研究作为回顾性队列研究，很难完全排除混杂因素对研究结果的干扰；其次，本研究为单中心研究，样本量相对偏小；再次，本研究对患者随访时间相对偏短，无法预测患者更长时间的存活情况。

综上所述，术前心力衰竭程度(即血浆BNP水平)具有独立预测单纯行非体外循环CABG患者术后远期死亡的价值。当术前血浆BNP>762.45 pg/ml时，患者术后远期预后较差，死亡风险增加。